| Περίληψη |
Ο προσθεγκέφαλος των θηλαστικών απαρτίζεται από ετερογενείς δομές, οι οποίες είναι απαραίτητες για την εκτέλεση ορισμένων από τις πιο πολύπλοκες και ανώτερες εξελικτικά λειτουργίες του εγκεφάλου. Ο αξιοθαύμαστος βαθμός οργάνωσής του απαιτεί τον ακριβή συντονισμό, τόσο της διαφοροποίησης των επιμέρους κυτταρικών τύπων, όσο και των ποικίλλων μεταναστευτικών διαδικασιών που λαμβάνουν χώρα σε κάθε επιμέρους δομή του.
Κατά την ανάπτυξη του τελεγκεφάλου, οι μη πυραμιδικοί ενδονευρώνες του φλοιού, οι οποίοι εκφράζουν το νευροδιαβιβαστή γ-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA), γεννιούνται στην μεσσαία πρόδρομη δομή του ραβδωτού (MGE) στον βασικό τελεγκέφαλο και ακολουθούν οριζόντια μεταναστευτική πορεία προς τον φλοιό. Αν και έχει χαρακτηριστεί μια πληθώρα γονιδίων τα οποία παίζουν ρόλο στην διαφοροποίηση καθώς και στο μεταναστευτικό σύστημα των εν λόγω
κυττάρων, ο μοριακός μηχανισμός της ανάπτυξής τους δεν έχει διελευκανθεί πλήρως. Η παρούσα εργασία αποτελεί μέρος μιας μελέτης, η οποία σκοπό έχει να εξετάσει τον ρόλο της GTPάσης Rac1 κατά την ανάπτυξη των ενδονευρώνων του φλοιού. Η Rac1 ανήκει στις Rho GTPάσες, ομάδα πρωτεϊνών που αποτελούν κομβικό σημείο πλήθους σηματοδοτικών μονοπατιών και εμπλέκονται σε πολλές κυτταρικές διεργασίες. Για τον σκοπό της εργασίας μας, μελετήσαμε
ποντίκια στα οποία έχει γίνει στοχευμένη απενεργοποίηση του γονιδίου Rac1 στους GABAεργικούς ενδονευρώνες, τόσο σε μιτωτικό όσο και σε μετα-μιτωτικό στάδιο. Αναστέλλοντας την έκφραση της Rac1 σε μιτωτικά κύτταρα που αποτελούν τα πρόδρομα των ενδονευρώνων, παρατηρούμε καθυστερημένη έναρξη της μετανάστευσης καθώς και μείωση του αριθμού των ενδονευρώνων στον ώριμο φλοιό. Αντίθετα, αναστέλλοντας την έκφραση της Rac1 σε μετα-μιτωτικούς ενδονευρώνες δεν παρατηρήσαμε κάποια επίδραση στην ανάπτυξη και μετανάστευση αυτών των κυττάρων. Τα αποτελέσματα αυτά υποδηλώνουν ότι η Rac1 εμπλέκεται στην ανάπτυξη των ενδονευρώνων, και μάλιστα είναι απαραίτητη κατά το στάδιο του πολλαπλασιασμού των κυττάρων αυτών (mitotic stage). Αντίθετα, φαίνεται να μην είναι απαραίτητη κατά την διαδικασία
της μετανάστευσης των μετα-μιτωτικών ενδονευρώνων.
Επιπλέον, θελήσαμε να ερευνήσουμε κατά πόσο η πρωτεϊνη Rac3 αναπληρώνει την απώλεια δράσης της Rac1. Για τον σκοπό αυτό έγινε στοχευμένη απενεργοποιήση της Rac1 στους ενδονευρώνες του φλοιού σε ποντίκια που ήταν ήδη ελλειμματικά για Rac3, δημιουργώντας διπλά ελλειμματικά ζώα. Από αρχικά αποτελέσματα που προκύπτουν, φαίνεται ότι ο παρατηρούμενος φαινότυπος επιδεινώνεται στα διπλά ελλειμματικά ζωά, υποδηλώνοντας έτσι τη λειτουργική αναπλήρωση μεταξύ των δυο μορίων.
|
Μελέτη του ρόλου της GTPάσης RAC1 στην αναπτύξη των GABAεργικών ενδονευρώνων του φλοιού
