Περίληψη |
Τα ενδογενή και συνθετικά κανναβινοειδή προστατεύουν τον αμφιβληστροειδή σε διάφορα μοντέλα νευροτοξικότητας μέσω της ενεργοποίησης του υποδοχέα CB1 (CB1R) και του σηματοδοτικού μονοπατιού PI3K/Akt. Ωστόσο, η χρόνια χορήγηση του συνθετικού κανναβινοειδούς HU-210 επάγει τη μειορρύθμιση του CB1R στον εγκέφαλο. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η διαλεύκανση της επίδρασης της υποχρόνιας και χρόνιας χορήγησης του HU-210 στη ρύθμιση του CB1R στον υγιή και ισχαιμικό αμφιβληστροειδή.
Sprague-Dawley επίμυες υποβλήθηκαν σε καθημερινή ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση (i.p.) του HU-210 (25, 50, 100 μg/kg) για 4 ή 14 ημέρες (υποχρόνια ή χρόνια χορήγηση, αντίστοιχα). Για τη μελέτη της οξείας χορήγησης του HU-210 πραγματοποιήθηκε χορήγηση του εκδόχου για 13 ημέρες ενώ το HU-210 ενέθηκε την 14η ημέρα. Η επίδραση της οξείας και υποχρόνιας χορήγησης του HU-210 μελετήθηκε και στο πειραματικό μοντέλο της AMPA διεγερτοτοξικότητας.
Στον υγιή αμφιβληστροειδή, η έκφραση του CB1 υποδοχέα εντοπίζεται στις στοιβάδες: γαγγλιακή, έσω δικτυωτή, έσω πυρηνική και έξω δικτυωτή. Ανοσοϊστοχημικές μελέτες και μελέτες ανοσοαποτύπωσης έδειξαν ότι παρατηρείται μείωση στην έκφραση του CB1R έπειτα από χρόνια ή υποχρόνια χορήγηση του HU-210 (50 και 100 μg/kg), όπως κι έπειτα από οξεία χορήγηση του σε δόση 100 μg/kg. Επιπλέον, χρόνια χορήγηση του HU-210 (100 μg/kg) προκάλεσε μείωση της φωσφορυλίωσης της πρωτεϊνης Akt. Η συγχορήγηση του HU-210 (10-6 M) και ΑΜΡΑ (8.4 mM) παρείχε νευροπροστατευτική δράση στα βραχύινα κύτταρα του αμφιβληστροειδή έναντι της ΑΜΡΑ διεγερτοτοξικότητας. Αντιθέτως, η υποχρόνια χορήγηση του HU-210 (50 μg/kg, i.p.) δε μείωσε τις τοξικές δράσεις του ΑΜΡΑ, ενώ προκάλεσε μείωση της έκφρασης του CB1R.
Η παρούσα μελέτη παρέχει σημαντικές πληροφορίες σχετικά με τις δράσεις της χρόνιας χρήσης του HU-210 στον υγιή αμφιβληστροειδή και σε μοντέλο αμφιβληστροειδοπάθειας. To HU-210 προκαλεί χρονο-εξαρτώμενη και δοσο-εξαρτώμενη μειορρύθμιση του CB1R και μείωση της ενεργοποίησης του σηματοδοτικού μονοπατιού PI3K/Akt. Μειορρύθμιση του υποδοχέα παρατηρείται κι έπειτα από υποχρόνια χορήγηση του HU-210 σε μοντέλο αμφιβληστροειδοπάθειας, οδηγώντας στη μείωση της νευροπροστατευτικής δράσης του. Τα αποτελέσματα αυτά προτείνουν ότι το HU-210 δεν θα είναι αποτελεσματικό στην θεραπεία χρόνιων αμφιβληστροειδοπαθειών
|