| Περίληψη |
Οι διαταραχές του άγχους και της κατάθλιψης αποτελούν σοβαρές ασθένειες που επηρεάζουν ένα μεγάλο ποσοστό του συνολικού πληθυσμού. Παρά την ανάπτυξη αγχολυτικών και αντικαταθλιπτικών φαρμάκων τον τελευταίο μισό αιώνα , το 50% όλων των ασθενών με κατάθλιψη δεν ανταποκρίνονται σε κανένα είδος θεραπείας. Για το λόγο αυτό παραμένει επείγουσα η ανάγκη για δημιουργία πιο αποτελεσματικών φαρμακοθεραπειών, με γρηγορότερη δράση και λιγότερες παρενέργειες. Το στρες αποτελεί έναν από τους κύριους λόγους που προδιαθέτουν για την ανάπτυξη διαταραχών άγχους και κατάθλιψης. Παρόλο που μελετώνται ευρύτατα, οι μοριακοί μηχανισμοί και οι περιοχές του εγκεφάλου που εμπλέκονται στην παθοφυσιολογία της κατάθλιψης δεν έχουν πλήρως καθιερωθεί. Πρόσφατα δεδομένα υποδεικνύουν ότι ο προμετωπιαίος φλοιός (PFC; Prefrontal Cortex), που ρυθμίζει γνωστικές λειτουργίες και ο επικληνής πυρήνας (NAc; Nucleus Accembens) που σχετίζεται με την αίσθηση ανταμοιβής και αυξημένου κινήτρου, εμπλέκονται σε αυτή τη διαταραχή. Μέλη της οικογένειας των πρωτεϊνών-ρυθμιστών της G σηματοδότησης (RGS; Regulators of G-protein Signaling) εμπλέκονται στον εθισμό και σε άλλες σχετιζόμενες με τον NAc διαταραχές, ενώ είναι επίσης γνωστό ότι η εμφάνιση εθισμού μπορεί να συμπίπτι με την εμφάνιση κατάθλιψης. ροηγούμενες μελέτες του εργαστηρίου μας έχουν καθιερώσει το ρόλο των RGS4 και RGS9-2 στους μηχανισμούς εθισμού. Στην παρούσα εργασία, χρησιμοποιώντας τον ποντικό (Mus musculus) ως μοντέλο οργανισμό σε συμπεριφορικές και βιοχημικές μελέτες, υποδεικνύουμε το ρόλο των δύο αυτών πρωτεϊνών στο άγχος και την κατάθλιψη. Ειδικότερα, δείχνουμε ότι έκθεση σε στρες προκαλούμενο από εξαναγκασμένη ακινητοποίηση προκαλεί αύξηση των επιπέδων της RGS4 στο PFC, ενώ χορήγηση των φαρμάκων που δε στοχεύουν τις μονοαμίνες, SNC80 και κεταμίνη οδηγεί αντίστοιχα σε μείωση. Πρόσφατα δείξαμε ότι το τρικυκλικό δεσιπραμίνη, με μηχανισμό που δε στοχεύει τις μονααμίνες αυξάνει τα επίπεδα της RGS4 στην περιοχή NAc. Στην παρούσα εργασία βρήκαμε ότι ο μοριακός μηχανισμός που μπορεί να εμπλέκεται στη ρύθμιση αυτή περιλαμβάνει αλλαγές των επιπέδων φωσφορυλίωσης των πρωτεïνών Akt και CREB, ενώ οι αλλαγές αυτές απουσιάζουν σε ποντικούς χωρίς το γονίδιο της RGS4. Επιπλέον, δείχνουμε ότι η απουσία μιας άλλης πρωτεΐνης που εκφράζεται στο ραβδωτό, της RGS9-2, παράγει φαινότυπο με χαρακτηριστικά κατάθλιψης και φαίνεται ότι η πρωτεΐνη αυτή είναι απαραίτητη για τη λειτουργία της δεσιπραμίνης. Συνολικά, τα παραπάνω δεδομένα καταδεικνύουν την εμπλοκή των δύο αυτών πρωτεϊνών στην παθοφυσιολογία της κατάθλιψης και υπογραμμίζουν την κλινική χρήση τους ως φαρμακευτικούς στόχους για τη θεραπεία αυτής της διαταχής.
|
A Role of murine RGS4 and RGS9-2 in Stress and Depression
