| Περίληψη |
Οι RGS πρωτεΐνες (Regulators of G protein signaling), ρυθμίζουν το εύρος της
σηματοδότησης των υποδοχέων που είναι προσδεδεμένοι με τις G πρωτεΐνες μέσω της GTPase
δράσης τους. Επιταχύνουν τη λήξη της σηματοδότησης μέσω της πρόσδεσης του RGS
τμήματος τους στην ενεργοποιημένη Gα υπομονάδα των G πρωτεϊνών. Η συγκεκριμένη
διατριβή ασχολείται με την RGS9-2 πρωτεΐνη, μέλος των RGS πρωτεϊνών, που εκφράζεται σε
πολύ υψηλή συγκέντρωση στο ραβδωτό, αλλά και σε άλλες περιοχές που μεσολαβούν στη
ρύθμιση του εθισμού και της αναλγησίας. Προηγούμενες μελέτες του εργαστηρίου μας έδειξαν
ότι τα RGS9-/-(KO) ζώα παρουσίασαν αυξημένη αναλγησία ως προς τη μορφίνη και
καθυστέρηση ανάπτυξη ανοχής (Zachariou et al.,2003). Στην προσπάθεια να κατανοηθεί ο
μηχανισμός μέσω του οποίου η RGS9-2 ρυθμίζει τις δράσεις των οπιοειδών, οι μελέτες
επικεντρώθηκαν στην εξακρίβωση του ρόλου της RGS9-2 στις λειτουργικές αποκρίσεις του μ
υποδοχέα των οπιοειδών (MOR).
Τα αποτελέσματα μας έδειξαν ότι η RGS9-2 καθυστερεί την ενδοκύττωση του μ υποδοχέα, σε
PC12 και σε MEF κύτταρα, μετά τη χορήγηση μορφίνης ή DAMGO. Για να ασκήσει τη δράση
της αυτή, κρίνεται απαραίτητη η παρουσία της στην πλασματική μεμβράνη που επιτυγχάνεται
χάρη στη πρόσδεση του DEP τμήματος της σε διαμεμβρανικές πρωτεΐνες. Η υπερέκφραση της
RGS9-2 σε PC12 κύτταρα, οδηγεί σε μείωση της φωσφορυλίωσης της ERK, που ξεκινά
κατόπιν ενεργοποίησης του MOR από μορφίνη ή DAMGO. Στο ραβδωτό τα επίπεδα της
ρυθμίζονται αποκλειστικά από τη μορφίνη και η έκφραση της οδηγεί σε μείωση των επιπέδων
της ERK που γίνεται ακόμα πιο αισθητή κατά την απουσία της (RGS9-/- ιστοί). Ωστόσο η
συμμετοχή της RGS9 στα σηματοδοτικά σύμπλοκα που σχηματίζονται μετά την εφάπαξ ή
χρόνια διέγερση του μ υποδοχέα από οπιοειδή, της προσδίδουν πρόσθετες λειτουργίες από την
γνωστή έως τώρα GTPase δράση της. Ανάλογα με τον αγωνιστή που χορηγείται και με τις
πρωτεϊνικές αλληλεπιδράσεις που διαμορφώνονται με τις Gβ5 και Gα υπομονάδες, αλλά και
με την β-αρρεστίνη2, η RGS9 μπορεί να επιφέρει θετική ή αρνητική ρύθμιση στο αναλγητικό
αποτέλεσμα.
|
Μηχανισμοί ρύθμισης της αναλγητικής δράσης των οπιοειδών από την RGS9-2
