| Περίληψη |
Μελέτες σε άλλα εργαστήρια έδειξαν ότι τα μιτοχόνδρια σε σκελετικούς μυς ασθενών με ΠΑΑ έχουν ανώμαλη δομή, εκτεταμένες βλάβες στο DNA, ανώμαλη ενζυματική έκφραση-δραστη-ριότητα και αυξημένο οξειδωτικό στρες. Η παρούσα διατριβή περιλαμβάνει τρεις διαδοχικές μελέτες που έχουν σαν κύριο στόχο τους τη διερεύνηση της λειτουργικής σημασίας αυτών των μιτοχονδριακών μεταβολών καθώς και της παθοβιολογίας τους. Στην πρώτη μας μελέτη δείξαμε ότι τα ευρήματα αυτά συνδέονται με παθολογική in vivo λειτουργία των μιτοχονδρίων, η οποία είναι παρόμοια με αυτήν των μιτοχονδριακών μυοπαθειών. Στη δεύτερη μελέτη μας, δείξαμε ότι η μιτοχονδριοπάθεια αυτή είναι δυνητικά αναστρέψιμη με φαρμακοθεραπεία. Τέλος, με την τρίτη μας μελέτη, διαπιστώσαμε ότι η παθολογία των μιτοχονδρίων μάλλον έγκειται σε σημαντική δυσλειτουργία της αναπνευστικής αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων.
Αυτή η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία μπορεί να έχει δύο σημαντικές αρνητικές συνέπειες. Αφ’ ενός, τα μιτοχόνδρια ασθενών με ΠΑΑ δεν έχουν την ικανότητα να παράγουν ποσά ATP ανάλογα με αυτά που παράγονται από μιτοχόνδρια φυσιολογικών σκελετικών μυών. Επομένως, οι αρτηριακοί ασθενείς είναι διπλά ζημιωμένοι. Όχι μόνο τα μέλη τους έχουν μειωμένη παροχή θρεπτικών ουσιών και οξυγόνου, εξ αιτίας αποφραγμένων αρτηριών, αλλά και αυτό το λιγοστό οξυγόνο και θρεπτικές ουσίες που φτάνουν στο μυ δε μπορούν να «μεταφραστούν» φυσιολογικά σε ATP εξ αιτίας των παθολογικών μιτοχονδρίων. Αφ’ ετέρου, τα δυσλειτουργικά μιτοχόνδρια είναι μια πηγή ανώμαλα υψηλών επιπέδων ελεύθερων δραστικών ριζών οξυγόνου, οι οποίες από μόνες τους μπορούν να βλάψουν τους μηχανισμούς που διατηρούν τη φυσιολογική κυτταρική δομή και λειτουργία. Το τελικό αποτέλεσμα αυτής της διαδικασίας είναι μια σημαντική μείωση στα ενεργειακά αποθέματα και ενδεχομένως ένα σοβαρά αυξημένο επίπεδο βλαβερών ριζών οξυγόνου στους σκελετικούς μυς των ασθενών με ΠΑΑ. Ο συνδυασμός των δύο αυτών παθοφυσιολογικών μηχανισμών μπορεί να είναι κεντρικής σημασίας για την εμφάνιση και επιδείνωση όλων των κλινικών εκδηλώσεων (χωλότητα, έλκη και γάγγραινα) της περιφερικής αρτηριακής νόσου.
Η συγκεκριμένη μιτοχονδριακή ανωμαλία στην ΠΑΑ, δεν έχει ακόμη διευκρινισθεί ικανοποιητικά. Παρόλο που η δυσλειτουργία της αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων είναι μια ελκυστική υπόθεση που εξηγεί τις παρούσες παρατηρήσεις, θα απαιτηθεί παραπέρα μελέτη ώστε να αποδειχθεί αυτή η υπόθεση και να διαλευκανθούν όλοι οι εμπλεκόμενοι μοριακοί μηχανισμοί.
Η ΠΑΑ σχετίζεται με σημαντική φυσική αναπηρία και οι θεραπευτικές επιλογές είναι περιορισμένες. Η μιτοχονδριοπάθεια που περιγράψαμε φαίνεται να συμβάλλει σημαντικά στη λειτουργική αναπηρία των ασθενών αυτών. Φαρμακευτική αντιμετώπιση της μιτοχονδριακής παθολογίας, παράλληλα με χειρουργική επαναιμάτωση, θα μπορούσε να επιφέρει σημαντική βελτίωση στη μακροπρόθεσμη έκβαση της αρτηριακής νόσου. Ακόμη πιο ελπιδοφόρος είναι η πιθανότητα η έρευνα αυτή να οδηγήσει τελικά σε μια ανεξάρτητη θεραπευτική μέθοδο, ικανή να επιφέρει σημαντική βελτίωση στη λειτουργία του πάσχοντος μέλους, όταν η χειρουργική επαναιμάτωση δεν είναι δυνατή.
|
Μιτοχονδριοπάθεια των σκελετικών μυών ασθενών με περιφερική αρτηριακή νόσο
