| Περίληψη |
Η νόσος του Πάρκινσον (PD) είναι μια προοδευτική νευροεκφυλιστική νόσος που προσβάλλει το
1% του πληθυσμού άνω των 60 ετών και συγκριτικά με άλλες νευρολογικές διαταραχές, είναι η
ταχύτερα αναπτυσσόμενη σε επικράτηση, ποσοστό αναπηρίας και θάνατο. Το PD επηρεάζει
κυρίως νευρώνες που παράγουν ντοπαμίνη στην περιοχή του εγκεφάλου που ονομάζεται περιοχή
του μίσχου μέλαινα ουσία (substantia nigra) και με τον τρόπο αυτό διαταράσσει την κινησιολογία
των ασθενών. Το χαρακτηριστικό γνώρισμα της PD παθολογίας είναι η συσσωμάτωση της
πρωτεΐνης α-συνουκλεΐνης, η οποία στη μορφή αυτή καθίσταται τοξική για τα κύτταρα. Οι
σημειακές μεταλλάξεις στο γονίδιο της α-συνουκλεΐνης μπορούν να οδηγήσουν σε PD
κληρονομικoύ τύπου, ένα παράδειγμα είναι η μετάλλαξη A53T, η οποία αυξάνει την τάση
συσσωμάτωσης της α-συνουκλεΐνης. Τα συμπτώματα του PD αφορούν ως επί το πλείστον την
κίνηση, παρ’όλα αυτά η συμπτωματολογία αφορά και μη κινητικά συμπτώματα. Για παράδειγμα,
έως και το 85% των περιπτώσεων με PD παρουσιάζει πόνο, ενώ το ένα τρίτο αναπτύσσει
αισθητηριακές περιφερικές νευροπάθειες. Η διαφορετική αισθητηριακή αντίληψη σε πρώιμα
στάδια της νόσου υποδηλώνει μεταβολές στην επεξεργασία των ερεθισμάτων, γεγονός που
πιθανόν υποδηλώνει μεταβολές στη διεγερσιμότητα των νευρώνων στο επίπεδο των
τασοελεγχόμενων καναλιών νατρίου (NaVs), οι οποίοι είναι καθοριστές της ηλεκτρογένεσης.
Συγκεκριμένα, έχει μελετηθεί ότι η έκφραση του υποτύπου NaV1.8, που εκφράζεται σε νευρώνες
- αισθητήρες του πόνου μεταβάλλεται έπειτα από εκφυλισμό των νευραξόνων.
Επί του παρόντος, η αισθητηριακή δυσλειτουργία που εμφανίζεται στο PD δεν έχει διερευνηθεί
επαρκώς, επομένως η παρούσα εργασία στοχεύει στη μελέτη της επίδρασης της έκφρασης της
παθολογικής α-συνουκλείνης σε νευρώνες γαγγλίων ραχιαίας ρίζας (DRG) και σε ιστούς του
περιφερικού νευρικού συστήματος. Για τον σκοπό αυτό, χρησιμοποιήθηκε το διαγονιδιακό
μοντέλο ποντικού Α53Τ το οποίο εκφράζει την παθολογική ανθρώπινη α-συνουκλεΐνη. Ο
χαρακτηρισμός των πρωτογενών DRG νευρώνων που προήλθαν από ομόζυγους Α53Τ μύες
επιβεβαίωσε την εναπόθεση της Α53Τ α-συνουκλεΐνης σε DRG νευρώνες, ενώ η έκφραση του
διαγονιδίου συσχετίστηκε με το μέγεθος του σώματος των DRG νευρώνων. Οι Α53Τ νευρώνες
ήταν επιρεπείς στην πρόκληση στρες από αναστολέα του πρωτεασώματος, ενώ παρατηρήθηκαν
στους άξονες αυτών πολυάριθμες περιοχές εκφυλισμού. Ο εντοπισμός του τασοελεγχόμενου
καναλιού ΝaV1.8 στους άξονες των νευρώνων, μέσω της ανοσοϊστοχημικής μεθόδου,
παρατηρήθηκε αυξημένος στους Α53Τ νευρώνες. Mελετήθηκε ακόμη η ηλεκτρική
δραστηριότητα των νευρώνων μέσω της απεικόνισης ασβεστίου. Στον ιστό του ισχιακού νεύρου
των A53T μυών παρατηρήθηκε απώλεια αξονικού υλικού και μειωμένη έκφραση του NaV1.8.
Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στην επιδερμική νεύρωση του πέλματος
μεταξύ των διαγονιδιακών και μη διαγονιδιακών μυών, όπως επίσης και στην αισθητικότητα του
πόνου που προκαλείται από το κρύο. Η διαφορά στην έκφραση NaV1.8 που εντοπίστηκε στις
πρωτογενείς καλλιέργειες A53T DRG και στον ιστό του ισχιακού νεύρου, καθώς και ο
νευροεκφυλισμός των νευρώνων και των ιστών, υποδηλώνουν πιθανή αναδιαμόρφωση στο
επίπεδο των καναλιών νατρίου έπειτα από αξονοπάθεια. Η περαιτέρω ηλεκτροφυσιολογική
μελέτων των A53Τ νευρώνων και συμπεριφορική αξιολόγηση της αισθητηριακής επεξεργασίας
Α53Τ μυών αποτελεί ένα επιθυμητό μελλοντικό ερευνητικό σχέδιο.
|
Effect of A53T-α-synuclein expression on DRG neurons and on tissues of the peripheral nervous system
