| Περίληψη |
Επιστημονικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι η ενεργοποίηση του δικτύου απόκρισης στη βλάβη του DNA (DDR) επηρεάζει πολλαπλές πτυχές του ανοσοποιητικού συστήματος. Στη παρούσα μελέτη εξετάζουμε την υπόθεση ότι οι αλλαγές που σχετίζονται με το DDR και οι οποίες μετρήθηκαν σε μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος (PBMCs) από ασθενείς με πλακώδες καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου (HNSCC), σχετίζονται με το θεραπευτικό αποτέλεσμα της αναστολής των σημείου ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος. To οξειδωτικό στρες, οι ενδογενείς βλάβες του DNA [μονόκλωνα (SSBs) και δίκλωνα θραύσματα του DNA (DSBs)], οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA [επιδιόρθωση εκτομής νουκλεοτιδίων (NER) και επιδιόρθωση δίκλωνων θραυσμάτων DNA (DSB/R)] και η απόπτωση αξιολογήθηκαν σε PBMCs 26 υγιών μαρτύρων (ΥΜ) και 50 ασθενών με υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό καρκίνο κεφαλής και τραχήλου οι οποίοι συμμετείχαν σε κλινική δοκιμή φάσης ΙΙ με Nivolumab (anti-PD-1, NCT03652142). Η αιμοληψία και η απομόνωση των PBMCs πραγματοποιήθηκαν κατά την έναρξη της θεραπείας με Νivolumab, μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας με Νivolumab και έπειτα από την εξέλιξη της νόσου. Σύμφωνα και με προηγούμενα ευρήματα του εργαστηρίου μας, επαληθεύτηκε ότι τα PBMCs από ασθενείς κατά την έναρξη της θεραπείας έδειξαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα ενδογενούς βλάβης του DNA σε σύγκριση με τους ΥΜ. Είναι ενδιαφέρον ότι χρησιμοποιώντας ηλεκτροφόρηση μοναδιαίων κυττάρων υπό αλκαλικές συνθήκες [SSBs±DSBs), βρήκαμε ότι χαμηλότερη ενδογενής βλάβη του DNA συσχετίστηκε με μεγαλύτερη συνολική επιβίωση [Overall Survival (OS), P=0,002), υψηλότερη πιθανότητα απόκρισης στη θεραπεία (P=0,03) και μεγαλύτερο κλινικό όφελος από το Nivolumab (P=0,015). Αυτά τα αποτελέσματα επικυρώθηκαν χρησιμοποιώντας χρώση ανοσοφθορισμού για την ανίχνευση του γH2AX (δείκτης DSBs). Πράγματι, διαπιστώσαμε ότι μικρότερο φορτίο DSBs κατά την έναρξη της θεραπείας συσχετίστηκε επίσης με στατιστικά σημαντική βελτίωση των OS, υψηλότερη πιθανότητα ανταπόκρισης στη συγκεκριμένη θεραπεία και μεγαλύτερο κλινικό όφελος (όλα P<0,002). Επιπλέον, τα PBMC των ασθενών που εμφάνισαν χαμηλότερα επίπεδα οξειδωτικού στρες συσχετίστηκαν με μεγαλύτερο κλινικό όφελος (P=0,011). Άξιο αναφοράς είναι πως οι χαμηλότερες ικανότητες επιδιόρθωσης NER και DSB των PBMCs των ασθενών συσχετίστηκαν με καλύτερο OS, υψηλότερη πιθανότητα ανταπόκρισης και μεγαλύτερο κλινικό όφελος (όλα P<0,004). Συμπερασματικά, τα επίπεδα του οξειδωτικού στρες και οι αλλαγές που σχετίζονται με το DDR και οι οποίες μετρήθηκαν σε PBMC από ασθενείς με HNSCC, συσχετίστηκαν με την ανταπόκριση στη θεραπεία με αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος, PD-1. Αυτά τα αποτελέσματα αποτελούν απόδειξη πως οι αλλαγές στο DDR θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως πιθανός μη επεμβατικός βιοδείκτης για την επιλογή ασθενών με HNSCC για θεραπεία με anti-PD-1 αναστολείς σημείου ελέγχου.
|
Μελέτη των μηχανισμών αλληλεπίδρασης της κυτταρικής απόκρισης στη βλάβη του DNΑ και του ανοσοποιητικού συστήματος στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου κεφαλής και τραχήλου
