| Περίληψη |
Η κινάση εστιακής προσκόλλησης (FAK) αποτελεί βασική συνιστώσα του συμπλόκου εστιακής προσκόλλησης, στο οποίο συμμετέχουν και οι ιντεγκρίνες και εμπλέκεται σε μία πληθώρα φυσιολογικών κυτταρικών λειτουργιών, όπως η μετανάστευση των κυττάρων και ο κυτταρικός θάνατος σε περιπτώσεις απουσίας πρόσδεσης στην εξωκυττάρια ουσία. Παρ’ όλο που η υπερέκφραση της FAK αποτελεί χαρακτηριστικό πολλών τύπων καρκίνου και συμβάλλει στη διαδικασία της καρκινογένεσης, πολλές γενετικές μελέτες σε ποντίκια έχουν δείξει ότι επιθηλιακά κύτταρα τα οποία έχουν χάσει την ικανότητα να εκφράζουν τη FAK συνεχίζουν να παρουσιάζουν κακοήθη χαρακτηριστικά, μέσω μηχανισμών που δεν έχουν διευκρινιστεί. Σε αυτή την εργασία αποδεικνύουμε ότι η αποσιώπηση της έκφρασης ή η απενεργοποίηση της FAK στα καρκινικά κύτταρα καταστέλλει σηματοδοτικά μονοπάτια που επάγονται από τον προφλεγμονώδη παράγοντα TNFα, οδηγώντας σε μειωμένη έκκριση της ιντερλευκίνης 6 (IL6) και σε αδυναμία φωσφορυλίωσης της κινάσης ERK1/2. Η καταστολή της έκφρασης της FAK με τη χρήση μικρών παρεμβαλλόμενων RNA (siRNAs), σε κυτταρικές σειρές καρκίνου του τραχήλου της μήτρας (HeLa) και καρκίνου του πνεύμονα (Α549) οδηγεί σε παραγωγή IL6 που κυμαίνεται στα βασικά επίπεδα, καθώς και σε φυσιολογικά επίπεδα φωσφορυλιωμένης STAT3. Αναστολή της ενεργότητας της FAK, χρησιμοποιώντας τον φαρμακευτικό αναστολέα PF-573,228 προκαλεί μικρή μείωση των επιπέδων τόσο της εκκρινόμενης IL6, όσο και της φωσφορυλιωμένης STAT3. Είναι γνωστό πως ο TNFα επάγει την έκφραση και την έκκριση της IL6, καθώς και τη φωσφορυλίωση της κινάσης ERK1/2 μέσω σηματοδοτικών μονοπατιών που εξαρτώνται από τον μεταγραφικό παράγοντα NFκB. Χορήγηση TNFα σε κύτταρα στα οποία έχει κατασταλεί η έκφραση της FAK οδηγεί σε μειωμένα επίπεδα mRNA και πρωτεΐνης για την IL6, καθώς και σε ελαττωμένη φωσφορυλίωση της ERK1/2. Αναστολή της ενεργότητας της FAK έχει επίσης ως αποτέλεσμα μειωμένα επίπεδα της φωσφορυλιωμένης ERK1/2, ακόμη και μετά τη χορήγηση του TNFα. Ωστόσο, αυτό φαίνεται να μην εξαρτάται από το μεταγραφικό παράγοντα NFκΒ, καθώς η αποικοδόμηση του αναστολέα του, IκBα, δεν επηρεάζεται από τον αναστολέα της FAK. Τα αποτελέσματά μας υποστηρίζουν τις ήδη γνωστές λειτουργίες της FAK και υποδεικνύουν νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις μέσω στόχευσης συγκεκριμένων μορίων που συμμετέχουν στη μεταγωγή σήματος.
|
Quantitative changes in Focal Adhesion Kinase (FAK) regulate secretory signaling for cell survival
