Your browser does not support JavaScript!

Αρχική    Μελέτη γονιδιακών πολυμορφισμών στην οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία της παιδικής ηλικίας  

Αποτελέσματα - Λεπτομέρειες

Προσθήκη στο καλάθι
[Προσθήκη στο καλάθι]
Κωδικός Πόρου 000369355
Τίτλος Μελέτη γονιδιακών πολυμορφισμών στην οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία της παιδικής ηλικίας
Άλλος τίτλος Study of gene polymorphisms in childhood acute lymphoblastic keukemia
Συγγραφέας Καραθανάσης, Νικόλαος Β
Σύμβουλος διατριβής Καλμαντή, Μαρία
Μέλος κριτικής επιτροπής Στειακάκη, Ευτυχία
Γουλιέλμος, Γεώργιος
Σαμώνης, Γεώργιος
Παπαδάκη, Ελένη
Μαυρουδής, Δημήτριος
Δημητρίου, Ελένη
Περίληψη Η οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ) στα παιδιά, αποτελεί την πιο συχνή μορφή καρκίνου αντιπροσωπεύοντας το 25-30% όλων των νεοπλασιών της παιδικής ηλικίας. Η ταξινόμηση και η θεραπευτική αντιμετώπιση της νόσου με βάση προγνωστικούς παράγοντες, στηρίζεται τα τελευταία χρόνια και σε μεθόδους γενετικής ανάλυσης. Μεταξύ άλλων (ανώμαλη έκφραση πρωτο-ογκογονιδίων, μοριακές μεταθέσεις που οδηγούν στην δημιουργία γονιδίων σύντηξης, υπερπλοειδία), οι μέθοδοι αυτοί αναδεικνύουν και τη σπουδαιότητα του γονιδιακού πολυμορφισμού. Μελέτες που έχουν γίνει τα τελευταία χρόνια έχουν αναδείξει τη συσχέτιση των πολυμορφισμών γονιδίων που κωδικοποιούν ένζυμα που συμμετέχουν σε διάφορες μεταβολικές διεργασίες στον οργανισμό, τόσο με τον κίνδυνο εμφάνισης ΟΛΛ, όσο και με την αποτελεσματικότητα ή/και την τοξικότητα από τη χημειοθεραπεία. Τέτοια παραδείγματα ενζύμων είναι η αναγωγάση του μεθυλενοτετρα-υδροφυλλικού οξέος (methylenetetrahydrofolate redustase - MTHFR), ενός ενζύμου που μετέχει στον κύκλο του φυλλικού οξέος και παρουσιάζει δύο κοινούς πολυμορφισμούς, στη νουκλεοτιδική θέση 677 (C—Τ) και στη θέση 1298 (A—C) και ο μεταφορέας της αναχθείσας μορφής του φυλλικού οξέος (Reduced Folate Carrier - RFC). Η πρωτεΐνη RFC είναι υπεύθυνη για την είσοδο τόσο του φυλλικού οξέος, όσο και της μεθοτρεξάτης (ΜΤΧ) στα κύτταρα και τα τελευταία χρόνια αποδείχθηκε ότι το γονίδιο που την κωδικοποιεί παρουσιάζει σημειακό πολυμορφισμό στη θέση 80 (G—A). Μια άλλη κατηγορία ενζύμων υπό μελέτη είναι η οικογένεια των κυτοχρωμάτων (CYP) P-450, ενζύμων που συμμετέχουν στη φάση I του μεταβολισμού πολλών μορίων (προκαρκινογόνων ουσιών αλλά και φαρμάκων όπως η βινκριστίνη) και κυρίως η υποοικογένεια CYP3A που περιλαμβάνει τα ένζυμα CYP3A4 και CYP3A5. Ο πιο κοινός πολυμορφισμός του CYP3A4 εντοπίζεται στην 5' ρυθμιστική περιοχή, στη θέση -392 (CYP3A4*1B: A—G) και του CYP3A5 στη θέση 22893 (CYP3A5*3: G—A). Οι παραπάνω πολυμορφισμοί επηρεάζουν την καταλυτική δράση των ενζύμων, ενώ η μεταξύ τους αλληλεπίδραση και η συσχέτισή τους με τον κίνδυνο εμφάνισης ΟΛΛ και υποτροπής της νόσου, αποτελούν αντικείμενο έρευνας και τα αποτελέσματα των μέχρι τώρα μελετών διαφέρουν από πληθυσμό σε πληθυσμό. Στην παρούσα μελέτη εξετάστηκε η παρουσία των πιο κοινών πολυμορφισμών των γονιδίων που κωδικοποιούν τα ένζυμα MTHFR, RFC, CYP3A4 και CYP3A5, σε 35 παιδιά με ΟΛΛ που κατάγονται από την Κρήτη (14 θήλυ, 21 άρρενα-μ. ηλικία: 6,33 έτη) και έγινε σύγκριση με το ποσοστό εμφάνισης των πολυμορφισμών στην ομάδα ελέγχου, την οποία αποτελούσαν 48 υγιείς ενήλικες, από την ίδια περιοχή. Καταγράφηκαν επίσης οι παρενέργειες που εμφάνισαν παιδιά που έλαβαν ίδια δόση ΜΤΧ και η σχέση τους με τους πολυμορφισμούς των MTHFR και RFC, καθώς και η συσχέτιση των παρενεργειών από τη χορήγηση ίδιας δόσης βινκριστίνης με τους πολυμορφισμούς των CYP3A4 και CYP3A5. Προκειμένου να διερευνηθεί η πιθανή σχέση των υπό μελέτη γονιδιακών πολυμορφισμών με τον κίνδυνο εμφάνισης ΟΛΛ, καθορίστηκαν οι συχνότητες των γονοτύπων, τόσο στα παιδιά με ΟΛΛ, όσο και στην ομάδα ελέγχου, μέσω PCR/RFLP αντιδράσεων, οι οποίες ήταν επιτυχείς για όλα τα δείγματα. Καταγράφηκε η ύπαρξη τοξικότητας οφειλόμενης στην μεθοτρεξάτη {στοματίτιδα, αιματολογική τοξικότητα (HGB, PLTs και WBCs) και ηπατοτοξικότητα (AST, ALT και γGT)}, καθώς και η πρόκληση νευροτοξικότητας από την δράση της βινκριστίνης. Οι τιμές υπολογίστηκαν μια εβδομάδα μετά από κάθε ενδοφλέβια χορήγηση του φαρμάκου και οι βαθμοί (grades) της τοξικότητας καθορίστηκαν με βάση τα Common Terminology Criteria for Adverse Events v4 του National Cancer Institute, κριτήρια που χρησιμοποιήθηκαν και για τον καθορισμό της νευροτοξικότητας από την βινκριστίνη, σύμφωνα με τα κλινικά δεδομένα που υπήρχαν διαθέσιμα για όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Τόσο για τη μεθοτρεξάτη, όσο και για την βινκριστίνη, λήφθηκε υπόψη ο μεγαλύτερος βαθμός τοξικότητας. Για στατιστικούς λόγους έγινε διαχωρισμός σε 2 κατηγορίες-στην πρώτη κατατάχθηκαν παιδιά χωρίς τοξικότητα και στην δεύτερη παιδιά που εμφάνισαν τοξικότητα (grades 1-4). Σημειώνεται ότι για 3 από τα 35 παιδιά δεν ήταν διαθέσιμα τα κλινικά στοιχεία. Έγινε σύγκριση των συχνοτήτων των γονοτύπων που προέκυψαν, καθώς και των αλληλίων, μεταξύ των παιδιών με ΟΛΛ και της ομάδας ελέγχου, η οποία δεν ανέδειξε στατιστικά σημαντικές διαφορές σε κανένα από τα υπό εξέταση γονίδια. Όσον αφορά τον πολυμορφισμό του MTHFR στη θέση 677, προέκυψε οριακά στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ του γονοτύπου C677T και της εμφάνισης αιματολογικής τοξικότητας σχετιζόμενης με τη μείωση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων (WBCs) μετά την χορήγηση ΜΤΧ (p=0,050), ενώ για τον πολυμορφισμό του MTHFR στη θέση 1298 παρατηρήθηκε οριακά στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ του γονοτύπου A1298C και της αποφυγής ηπατοτοξικότητας, σχετιζόμενης με την αύξηση στα επίπεδα των ενζύμων AST και ALT στο πλάσμα (p=0,065 και 0,053 αντίστοιχα). Η παρουσία των υπολοίπων ανεπιθύμητων ενεργειών που εξετάστηκαν, δεν φάνηκε σύμφωνα με τα αποτελέσματα, να σχετίζεται με την ύπαρξη κάποιου γονοτύπου. Για στατιστικούς λόγους, έγινε περαιτέρω κατηγοριοποίηση των γονοτύπων σε 2 κατηγορίες. Τα αποτελέσματα ανέδειξαν στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ των φορέων του A αλληλίου (A1298A+A1298C) και της προστασίας από την εμφάνιση ηπατοτοξικότητας, η οποία εκφράζεται με την άνοδο των επιπέδων του ενζύμου AST (p=0,039). Προκειμένου να διερευνηθεί η συσχέτιση μεταξύ της εμφάνισης ΟΛΛ και της αλληλεπίδρασης μεταξύ των γονιδίων των MTHFR και RFC, καθώς και μεταξύ των γονιδίων των CYP3A4 και CYP3A5, πραγματοποιήθηκε στατιστική ανάλυση και σύγκριση της συχνότητας των συνδυασμών γονοτύπων που παρατηρήθηκαν, μεταξύ των παιδιών με ΟΛΛ και της ομάδας ελέγχου. Όπως προέκυψε από τα αποτελέσματα, ο συνδυασμός MTHFR A1298C/ RFC G80A, φαίνεται να παρουσιάζει προστατευτικό ρόλο, όσον αφορά στην πρόκληση ΟΛΛ (p=0,035), ενώ οι διαφορές μεταξύ των υπολοίπων απλοτύπων δεν ήταν στατιστικά σημαντικές. Τα δεδομένα που προέκυψαν από την μελέτη των γονιδιακών πολυμορφισμών σε παιδιά με ΟΛΛ κρητικής καταγωγής ανέδειξαν χρήσιμα συμπεράσματα που μπορεί να έχουν εφαρμογή στον καθορισμό του κινδύνου για την εμφάνιση της νόσου. Οι γονιδιακοί πολυμορφισμοί είναι πιθανόν μελλοντικά να αποτελέσουν χρήσιμο εργαλείο στην προσπάθεια εξατομίκευσης της αγωγής, λαμβάνοντας υπόψη στο σχεδιασμό της θεραπείας τα συγκεκριμένα γονιδιακά χαρακτηριστικά των ασθενών, την αλληλεπίδραση των γονιδίων και τον ρόλο περιβαλλοντικών παραγόντων και διατροφικών συνηθειών. Η συνεχιζόμενη μελέτη του ρόλου γενετικών διαταραχών που εμπλέκονται στις μεταβολικές διεργασίες του οργανισμού και επηρεάζουν τη δράση των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων, καθώς και η χορήγηση θεραπείας στα πλαίσια πολυκεντρικών μελετών, θα οδηγήσουν γρηγορότερα στην επίτευξη του στόχου της ίασης του συνόλου των παιδιών που διαγιγνώσκονται με τη νόσο.
Φυσική περιγραφή 119 σ. : πιν. ; 30 εκ.
Γλώσσα Ελληνικά
Θέμα Acute Lymphoblastic leukemia
CYP3A
Childhood
Gene polymorphism
MTHFR
Methotrexate
Polymorphisms
RFC
Vincristine
Αναγώγαση μεθυλενο-τετραυδρο-φυλλικού οξέος
Γονιδιακοί πολυμορφισμοί
Κυτόχρωμα 3Α
Μεθοτρεξάτη
Μεταφορέας αναχθείσας μορφής φυλλικού οξέος
Οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία
Ημερομηνία έκδοσης 2011-07-15
Συλλογή   Σχολή/Τμήμα--Σχολή Επιστημών Υγείας--Τμήμα Ιατρικής--Διδακτορικές διατριβές
  Τύπος Εργασίας--Διδακτορικές διατριβές
Εμφανίσεις 85

Ψηφιακά τεκμήρια
No preview available

Προβολή Εγγράφου
Εμφανίσεις : 25