| Περίληψη |
Η ακεραιότητα του γενώματος βρίσκεται υπό τη συνεχή απειλή περιβαλλοντικών και
ενδογενών παραγόντων. Προκειμένου να αντιμετωπίσουν την απειλή αυτή, τα κύτταρα
έχουν αναπτύξει μηχανισμούς που αναγνωρίζουν τις DNA βλάβες και τις
επιδιορθώνουν. Ο μηχανισμός επιδιόρθωσης μέσω εκτομής νουκλεοτιδίων NER, είναι
ένα ιδιαίτερα συντηρημένο μονοπάτι, που επιδιορθώνει ένα φάσμα από αλλοιώσεις
της διπλής έλικας. Μεταλλάξεις που οδηγούν σε ελαττωματικό NER έχουν συσχετιστεί
με καρκίνο και πρώιμη γήρανση, ωστόσο νευρολογικές, αναπτυξιακές και μεταβολικές
διαταραχές που παρατηρούνται στα NER σύνδρομα, δεν μπορούν να καταλογιστούν
πλήρως στην αδυναμία διόρθωσης, γεγονός που υποδεικνύει ότι οι παράγοντες του
NER, έχουν επιπλέον λειτουργίες πέρα της επιδιόρθωσης του DNA. Πράγματι, πλέον
γνωρίζουμε πως οι παράγοντες του NER εμπλέκονται στην μεταγραφή, αναδιάταξη της
χρωματίνης και πιθανά στο μάτισμα του πρώιμου mRNA (pre-mRNA). Η πιθανότητα
συσχέτισης μεταξύ επιδιόρθωσης/απόκρισης σε βλάβες του DNA και του ματίσματος
του pre-mRNA, ήρθε πρόσφατα στο προσκήνιο. Έχει δειχθεί πως πρωτεΐνες που
συμμετέχουν στο μάτισμα του pre-mRNA, ρυθμίζουν, σε μετα-μεταφραστικό επίπεδο,
την ορθή έκφραση γονιδίων που συμμετέχουν στην απόκριση σε βλάβες DNA (DDR) ή
ότι στρατολογούνται στην περιοχή της βλάβης. Μία πρωτεΐνη που συνδέει το μάτισμα
του pre-mRNA με την επιδιόρθωση του DNA, είναι η XPA binding protein 2 (XAB2), η
οποία εμπλέκεται στο NER, στην μεταγραφή και στο μάτισμα, ωστόσο η ακριβή της
λειτουργεία δεν είναι γνωστή. Προκειμένου να διερευνήσουμε τη λειτουργική
συνεισφορά της XAB2 στη φυσιολογία του ήπατος, ποντίκια με βιοτινυλιωμένη XAB2
παρήχθησαν, ώστε να γίνει εφικτός ο χαρακτηρισμός πρωτεϊνών με τις οποίες η
πρωτεΐνη αλληλεπιδρά in vivo. Στη συγκεκριμένη μελέτη, δείξαμε πως η XAB2 είναι
μέλος του κεντρικού συμπλόκου ματίσματος, μέσω της αλληλεπίδρασης της με το
σύμπλοκο PRP19. Απαλοιφή της XAB2 οδηγεί σε προβληματικό μάτισμα, όπως
μαρτυρά η εκτενής κατακράτηση ιντρονίων, κάτι που υποδηλώνει πως η XAB2 είναι
απαραίτητη για τη σωστή τροποποίηση των pre-mRNA. Επιπρόσθετα, δείχνουμε πως η
XAB2 προσδένει pre-mRNA, καθώς επίσης ότι η πρόσδεση αυτή χάνεται παρουσία DNA
βλαβών, κάτι που οδηγεί σε συσσώρευση μη-ματισμένων pre-mRNA.
|
Delineating the role of XAB2 in mammalian physiology
