| Περίληψη |
Παρά την πολυπλοκότητα της αιτιοπαθογένειας των αυτοάνοσων νοσημάτων, της πλούσιας ποικιλίας των κλινικών συμπτωμάτων μεταξύ ασθενών και τη διαφορετική ανταπόκριση των ασθενών σε κοινές συμπτωματικές θεραπείες, υπάρχει μια κοινή αρχή: τα αυτοάνοσα νοσήματα αναπτύσσονται εξαιτίας της απώλειας της ανοσολογικής ανοχής στα αυτοαντιγόνα. Συνεπώς είναι αναγκαίο να διαλευκάνουμε τις γενεσιουργές αιτίες στις οποίες οφείλεται η αδυναμία ελέγχου και διατήρησης της ανοσολογικής ανοχής. Η κατανόηση των σχετικών υπεύθυνων μοριακών μηχανισμών θα προσφέρει την ευκαιρία ανάπτυξης στοχευμένων, έγκαιρων και αποτελεσματικότερων θεραπειών με κοινά οφέλη για ένα μεγάλο εύρος αυτοάνοσων νοσημάτων. Τα κατασταλτικά κύτταρα μυελικής προέλευσης (MDSCs) είναι ένα ετερογενής πληθυσμός μυελικών, ατελώς διαφοροποιημένων κυττάρων με ανοσορυθμιστικές ιδιότητες, τα οποία πρόσφατα έχουν συγκεντρώσει το ενδιαφέρον της επιστημονικής κοινότητας. Αποτελούνται από δύο υποπληθυσμούς κυττάρων, τα κοκκιοκυτταρικά (G-MDSCs) και τα μονοκυτταρικά (M-MDSCs). Το κύριο χαρακτηριστικό των MDSCs είναι ότι μπορούν να καταστείλουν τις ανοσολογικές αποκρίσεις των Τ λεμφοκυττάρων.
Στην παρούσα ερευνητική εργασία, εστιάσαμε στο ρόλο των MDSCs στην παθογένεια του Συστηματικού Ερυθηματώδη Λύκου (ΣΕΛ). Ο ΣΕΛ είναι ένα συστεμικό αυτοάνοσο νόσημα, όπου η επιμένουσα απώλεια των ρυθμιστικών μηχανισμών διατήρησης της ανοσολογικής ανοχής συμβάλει στην παθογένεια της ασθένειας και την εγκαθίδρυση χρόνιας φλεγμονής. Για το λόγο αυτό, σχεδιάσαμε να εξετάσουμε το ρόλο των MDSC ρυθμιστικών κυττάρων στο ΣΕΛ, χρησιμοποιώντας το ζωικό μοντέλο NZB/W F1, ποντίκια τα οποία αυθόρμητα αναπτύσσουν ένα φαινότυπο παρόμοιο με του ΣΕΛ στον άνθρωπο.
13
Με την εργασία αυτή δείχνουμε πως τα CD11bhighGr-1+ MDSCs ανιχνεύονται σε χαμηλά επίπεδα στα NZB/W F1 ποντίκια, τόσο στο υποκλινικό όσο και στο κλινικό στάδιο της νόσου. Αυτό κυρίως οφείλεται στη μειωμένη συχνότητα εμφάνισης των CD11bhighLy6G+ G-MDSCs στο μυελό των οστών και στα περιφερικά λεμφικά όργανα των ποντικιών με τη νόσο. Ο μειωμένος αριθμός των CD11bhighLy6G+ G-MDSC συνοδεύονται και από την ελαττωματική λειτουργία τους όσον αφορά στην in vitro καταστολή των CD4+ T λεμφοκυττάρων. Ενδιαφέρον προκαλεί ότι τα G-MDSC του λύκου όχι μόνο δεν μπορούν να καταστείλουν τα CD4+ T λεμφοκύτταρα, αλλά αντίθετα προκαλούν τον πολλαπλασιασμό κα την ενεργοποίηση τους. Σημαντικό είναι το εύρημα μας ότι τα CD11bhighLy6G+ G-MDSCs είναι μειωμένα στο λύκο εξαιτίας της αυξημένης απελευθέρωσης εξωκυττάριων παγίδων (Extracellular Traps, ETs) που προκαλείται από το φλεγμονώδες περιβάλλον του λύκου. Η αυξημένη απελευθέρωση των ETs (ΕTωση) εξαρτάται από την παραγωγή αντιδραστικών ριζών οξυγόνου (Reactive Oxygen Speces, ROS), η οποία επίσης προάγεται από τις φλεγμονώδεις ιδιότητες του περιβάλλοντος του λύκου. Τέλος, δείχνουμε ότι τρεις από τις εμπλουτισμένες κυτταροκίνες στο περιβάλλον του λύκου, οι IFN-α, IFN-γ και IL-6 έχουν την ικανότητα να επάγουν την ETωση στα κοκκιοκυτταρικά κύτταρα.
Συμπερασματικά, τα δεδομένα μας αποδεικνύουν τη μειωμένη έκπτυξη των G-MDSC κυττάρων στο μικροπεριβάλλον του λύκου εξαιτίας του σχηματισμού των ETs, μια διαδικασία που αποτελεί ένα καινοφανή τύπο κυτταρικού θανάτου. Επιπλέον, παρέχουμε στοιχεία που υποστηρίζουν τη μεσολάβηση των ROS στο φαινόμενο αυτό. Η εξάλειψη των G-MDSC ενδεχομένως να έχει ως αποτέλεσμα την ελαττωματική ρύθμιση των ανοσολογικών αποκρίσεων συμβάλλοντας έτσι στην εξέλιξη της ασθένειας. Τα ευρήματά μας παρέχουν νέα στοιχεία στην κατανόηση της παθογένειας του ΣΕΛ και θα μπορούσε να συνεισφέρει στην ανάπτυξη νέων θεραπευτικών μεθόδων.
|
The role of peripheral immunological tolerance in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus
