Your browser does not support JavaScript!

Αρχική    Μεταγραφική ρύθμιση ηπατικών μεταβολικών μονοπατιών από τον ορφανό πυρηνικό υποδοχέα SHP  

Αποτελέσματα - Λεπτομέρειες

Προσθήκη στο καλάθι
[Προσθήκη στο καλάθι]
Κωδικός Πόρου uch.biology.phd//2005boulias
Τίτλος Μεταγραφική ρύθμιση ηπατικών μεταβολικών μονοπατιών από τον ορφανό πυρηνικό υποδοχέα SHP
Άλλος τίτλος Transcriptional regulation of hepatic metabolic pathways by the orpahn nuclear receptor SHP
Συγγραφέας Μπούλιας, Κωνσταντίνος
Σύμβουλος διατριβής Αλεξανδράκη, Δέσποινα
Περίληψη Ο SHP (Small Heterodimer Partner) είναι ένας ορφανός πυρηνικός υποδοχέας που έχει την ικανότητα να ετεροδιμερίζεται με άλλους πυρηνικούς υποδοχείς και να παρεμποδίζει τη δράση τους. Πρόκειται για ασυνήθιστο μέλος της υπεροικογένειας, καθώς δε διαθέτει τη συντηρημένη περιοχή πρόσδεσης στο DNA και επομένως λειτουργεί ως μεταγραφικός συγκαταστολέας. Στο πρώτο κεφάλαιο της εργασίας μελετήθηκε ο μοριακός μηχανισμός που εμπλέκεται στην καταστολή της μεταγραφής από τον SHP και ειδικότερα η συμμετοχή των τροποποιήσεων της χρωματίνης σε αυτόν. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι ο SHP αλληλεπιδρά φυσικά και λειτουργικά με την κύρια απακετυλάση ιστονών HDAC1 και την ευχρωματινική Κ9 μεθυλάση G9a. Επιπλέον, ο SHP παρουσιάζει επιλεκτική δυνατότητα αλληλεπίδρασης με υποακετυλιωμένη και Κ9 μεθυλιωμένη ιστόνη Η3 και εντοπίζεται σε ευχρωματινικές περιοχές. Τα αποτελέσματα υποστηρίζουν ένα μοντέλο για το μηχανισμό καταστολής από τον SHP το οποίο περιλαμβάνει τη στρατολόγηση των ενζύμων που τροποποιούν τις ιστόνες HDAC1 και G9a και τη σταθερή πρόσδεση του SHP στη χρωματίνη μέσω αλληλεπίδρασης με την υποακετυλιωμένη και Κ9 μεθυλιωμένη Η3. Είναι γνωστό ότι ο SHP παίζει σπουδαίο ρόλο στη ρύθμιση του μονοπατιού που είναι υπεύθυνο για τον καταβολισμό της χοληστερόλης σε χολικά οξέα στο ήπαρ. Επάγεται από υψηλές συγκεντρώσεις χολικών οξέων από τον πυρηνικό υποδοχέα FXR και καταστέλλει τη μεταγραφή γονιδίων κεντρικής σημασίας για τη βιοσύνθεση και κυκλοφορία των χολικών οξέων. Με σκοπό αφενός την ταυτοποίηση και το χαρακτηρισμό νέων γονιδίων στόχων του SHP και αφετέρου τη μελέτη της βιολογικής του σημασίας στη ρύθμιση του ηπατικού μεταβολισμού, κατασκευάστηκαν και μελετήθηκαν διαγονιδιακά ποντίκια που εκφράζουν υψηλά επίπεδα SHP ειδικά στο ήπαρ. Τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται στο δεύτερο κεφάλαιο της εργασίας δείχνουν ότι ο SHP ρυθμίζει την έκφραση γονιδίων που είναι σημαντικά για την ομοιόσταση της χοληστερόλης, των χολικών οξέων και των τριγλυκεριδίων. Τα διαγονιδιακά SHP ποντίκια παρουσιάζουν δραματική μείωση των αποθεμάτων χολικών οξέων και εκτεταμένη συσσώρευση τριγλυκεριδίων στο ήπαρ. Ο μηχανισμός που οδηγεί στο φαινότυπο αυτό περιλαμβάνει την άμεση μεταγραφική καταστολή από τον SHP, γονιδίων που συμμετέχουν στη βιοσύνθεση, επεξεργασία και μεταφορά των χολικών οξέων καθώς και του κεντρικού μεταγραφικού ρυθμιστή του μονοπατιού, FXR. Η επαγωγή της λιπογένεσης είναι αποτέλεσμα ενός έμμεσου μηχανισμού που περιλαμβάνει την επαγωγή των γονιδίων PPARγ και SREBP1c που κωδικοποιούν για τους βασικούς μεταγραφικούς παράγοντες που ελέγχουν τη βιοσύνθεση των τριγλυκεριδίων. Επιπλέον, μελετήθηκε ο μοριακός μηχανισμός της μεταγραφικής καταστολής από τον SHP in vivo. Τα αποτελέσματα δείχνουν το ρόλο της υποακετυλίωσης και Κ9 μεθυλίωσης της ιστόνης Η3 στην καταστολή της μεταγραφής από τον SHP και αποδεικνύουν την ύπαρξη διακριτών, ειδικών για κάθε γονίδιο μηχανισμών.
Γλώσσα Ελληνικά
Ημερομηνία έκδοσης 2005-10-25
Ημερομηνία διάθεσης 2006-04-17
Συλλογή   Σχολή/Τμήμα--Σχολή Θετικών και Τεχνολογικών Επιστημών--Τμήμα Βιολογίας--Διδακτορικές διατριβές
  Τύπος Εργασίας--Διδακτορικές διατριβές
Εμφανίσεις 31

Ψηφιακά τεκμήρια
No preview available

Προβολή Εγγράφου
Εμφανίσεις : 4