| Περίληψη |
Πολυάριθμες μελέτες δείχνουν ότι ο νεκρωτικός κυτταρικός θάνατος εμπλέκεται σε διάφορες ασθένειες του ανθρώπου, όπως εγκεφαλικά και νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Πρόσφατες έρευνες έδειξαν ότι συγκεκριμένες calpains και aspartyl proteases είναι απαραίτητες για την νέκρωση, που επάγεται από μια ποικιλία ερεθισμάτων στο C. elegans. Ωστόσο, ο ακριβής μηχανισμός, με τον οποίο ενεργοποιούνται αυτά τα ένζυμα, οδηγώντας στην καταστροφή του κυττάρου, παραμένει άγνωστος. Μεταλλαγές σε υπομονάδες των vacuolar (V) H+ ATPases, που είναι αντλίες υπεύθυνες για την οξίνιση ενδοκυτταρικών οργανιδίων -όπως τα λυσοσώματα- και τη ρύθμιση του κυτταρικού pH με κατανάλωση ΑΤΡ, προκαλούν σημαντική καταστολή του νεκρωτικού θανάτου. Παρόμοια αποτελέσματα προκύπτουν και μετά από μείωση της έκφρασης διαφόρων υπομονάδων των V ATPases μέσω της τεχνικής RNAi, καθώς και με τη χρήση παραγόντων που παρεμποδίζουν τη λειτουργία της αντλίας, όπως το χλωριούχο αμμώνιο. Προκειμένου να διαλευκανθεί περαιτέρω ο ρόλος του ενδοκυτταρικού pH στη νέκρωση, προσδιορίστηκε το κυτταροπλασματικό pH σε συγκεκριμλενους εκφυλιζόμενους νευρώνες, με τη χρήση μορίων GFP, που είναι ευαίσθητα στις μεταβολές του pH (pHluorins). Διαπιστώθηκε ότι ο νευροεκφυλισμός συνοδεύεται από σημαντική μείωση του κυτταρικού pH. Η μείωση αυτή φαίνεται να αναστρέφεται μερικώς από μεταλλαγές ή χειρισμούς, που παρεμποδίζουν την ενεργότητα των V ATPases. Επιπλέον, αύξηση του pH νδοσωμικών κυστιδίων, με τη χρησιμοποίηση διαλυμάτων ασθενών βάσεων, οδήγησε σε σημαντική καταστολή της νέκρωσης. Ανάλογα, οξίνιση έχει παρατηρηθεί και κατά το νευροεκφυλισμό που πραγματοποιείται σε εγκεφαλικά επεισόδια θηλαστικών. Τα αποτελέσματα αυτά υποστηρίζουν ένα συντηρημένο μηχανισμό νεκρωτικού θανάτου και υποδεικνύουν ότι το pH παίζει σημαντικό ρόλο. Προτείνεται ότι το όξινο ενδοκυτταρικό περιβάλλον, που αναπτύσσεται κατά τη διάρκεια της νέκρωσης, ενεργοποιεί ή ενισχύει τη δραστηριότητα των πρωτεασών ασπαρτικού και άλλων λυσοσωμικών ή κυτταροπλασματικών υδρολυτικών ενζύμων, συμβάλλοντας έτσι στην καταστροφή του κυττάρου.
|
Μελέτη του ρόλου του pH στο νεκρωτικό θάνατο νευρώνων του νηματώδους Caenorhabditis elegans
