| Περίληψη |
Η παρούσα διπλωματική εργασία επικεντρώνεται στην κρίσιμη λειτουργία του υποδοχέα p75NTR σε μια ποικιλία κυτταρικών διεργασιών, συμπεριλαμβανομένης της νευρογένεσης, της νευρικής ανάπτυξης και πιθανών θεραπευτικών εφαρμογών. Ειδικότερα, προηγούμενες μελέτες έχουν αναδείξει τη σημασία του p75NTR σε αυτές τις διαδικασίες, αλλά η παρούσα μελέτη αποσκοπεί στη διερεύνηση του νευρογενετικού ρόλου του p75NTR τόσο in vivo όσο και in vitro. Η επιλογή των κατάλληλων μοντέλων ποντικιών ήταν καθοριστικής σημασίας για την περαιτέρω διερεύνηση της λειτουργίας του p75NTR στη νευρογένεση του ενήλικου ιππόκαμπου και στη νόσο του Αλτσχάιμερ (ΝΑ). Πρώτον, αποδείξαμε ότι σε ποντίκια ηλικίας 2 μηνών, η διαγραφή του p75NTR μειώνει τον πολλαπλασιασμό των νευρικών βλαστικών κυττάρων (NSCs), ενώ αυξάνει τη διαφοροποίηση. Τα αποτελέσματα αυτά αναδεικνύουν πόσο κρίσιμη λειτουργία έχει ο υποδοχέας στον έλεγχο του πολλαπλασιασμού και της διαφοροποίησης των NSCs.
Πρόσφατες έρευνες έχουν συνδέσει τη μειωμένη νευρογένεση του ενήλικου ιππόκαμπου με την εξέλιξη των νευροεκφυλιστικών ασθενειών, συμπεριλαμβανομένης της νόσου του Αλτσχάιμερ (ΝΑ). Ωστόσο, τα πειράματά μας δείχνουν ότι ο πολλαπλασιασμός των NSCs είναι απροσδόκητα ενισχυμένος σε ποντίκια ηλικίας 2 μηνών με ΝΑ (5xFAD). Αυτό εγείρει την πιθανότητα ότι το κεντρικό νευρικό σύστημα διαθέτει έναν αντισταθμιστικό μηχανισμό για να αντιμετωπίσει τη νευροεκφύλιση που επιφέρει η ΝΑ. Κάτι εξίσου σημαντικό είναι ότι η διαγραφή του p75NTR σε ποντίκια 5xFAD μειώνει τον πολλαπλασιασμό των NSCs σε επίπεδα ακόμη χαμηλότερα από εκείνα των ποντικών άγριου τύπου, τονίζοντας τον ρόλο του υποδοχέα σε αυτή τη διαδικασία. Επιπλέον, το πρότζεκτ επικεντρώνεται στους μηχανισμούς που οδηγούν σε αυτές τις μεταβολές στον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των NSCs κατά τη διαγραφή του p75NTR. Ένας μη αυτόνομος ρόλος του p75NTR υποδηλώνεται από το γεγονός ότι η υπό όρους διαγραφή του p75NTR ειδικά στα νευρωνικά προγονικά κύτταρα δεν έχει καμία επίδραση στον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των NSCs. Τα ευρήματα αυτά ρίχνουν φως στις περίπλοκες συνδέσεις που λαμβάνουν χώρα μεταξύ των διαφόρων κυτταρικών τύπων στο νευρικό σύστημα.
Από την άλλη πλευρά, η παρούσα μελέτη περιγράφει το ENT-A044, ένα συνθετικό ανάλογο του φυσικού νευροστεροειδούς DHEA, το οποίο μπορεί να ενεργοποιήσει τους υποδοχείς TrkB και p75NTR, ως πιθανό θεραπευτικό παράγοντα. Αν και η DHEA αποτρέπει τον θάνατο των νευρικών κυττάρων, η μακροχρόνια χρήση της είναι προβληματική λόγω των ορμονικών παρενεργειών της. Έτσι, πριν από μερικά χρόνια στο εργαστήριό μας, δημιουργήθηκε μια βιβλιοθήκη συνθετικών αναλόγων της DHEA που διατηρούν τη νευροτροφική της λειτουργία, αλλά στερούνται των ανεπιθύμητων ενδοκρινικών επιδράσεών της. Ωστόσο, όπως φάνηκε σε καλλιέργειες νευρώνων ποντικών και ανθρώπων, οι επιδράσεις του ENT-A044 διαφέρουν ανάλογα με τους υποδοχείς που εκφράζονται και τον τύπο των νευρικών κυττάρων. Ενώ το ENT-A044 προκαλεί κυτταρικό θάνατο κυρίως μέσω του p75NTR 7
στα ανθρώπινα NSCs, μειώνει τον κυτταρικό θάνατο στα p7 NSCs του ιππόκαμπου ποντικού, πιθανώς μέσω της ενεργοποίησης του TrkB. Αυτό καταδεικνύει πώς οι λειτουργίες των υποδοχέων νευροτροφινών διαφέρουν μεταξύ των ειδών. Με βάση τα παραπάνω δεδομένα, το ENT-A044 θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για τη στόχευση καρκινικών κυττάρων και την οδήγησή τους σε απόπτωση μέσω μονοπατιών κυτταρικού θανάτου που διαμεσολαβούνται από τον p75NTR.
|
In vivo study of the p75 neurotrophin receptor's neurogenic role
