Post-graduate theses
Current Record: 17 of 1204
|
Identifier |
000458478 |
Title |
In vivo study of the p75 neurotrophin receptor's neurogenic role |
Alternative Title |
In vivo μελέτη του ρόλου του υποδοχέα νευροτροφινών p75 στη νευρογένεση |
Author
|
Πετειναρέλη, Μαρία
|
Thesis advisor
|
Χαραλαμπόπουλος, Ιωάννης
|
Reviewer
|
Σιδηροπούλου, Κυριακή
Ζαγανάς, Ιωάννης
Παπαδοπούλου, Μαρία-Άννα
|
Abstract |
Η παρούσα διπλωματική εργασία επικεντρώνεται στην κρίσιμη λειτουργία του υποδοχέα σε μια ποικιλία κυτταρικών διεργασιών, συμπεριλαμβανομένης της νευρογένεσης, της νευρικής ανάπτυξης και πιθανών θεραπευτικών εφαρμογών.
Η επιλογή των κατάλληλων μοντέλων ποντικιών ήταν καθοριστικής σημασίας για την περαιτέρω διερεύνηση της λειτουργίας του στη νευρογένεση του ενήλικου ιππόκαμπου και στη νόσο του Αλτσχάιμερ (ΝΑ). Πρώτον, αποδείξαμε ότι σε ποντίκια ηλικίας 2 μηνών, η διαγραφή του μειώνει τον πολλαπλασιασμό των νευρικών βλαστικών κυττάρων (NSCs), ενώ αυξάνει τη διαφοροποίηση.
Πρόσφατες έρευνες έχουν συνδέσει τη μειωμένη νευρογένεση του ενήλικου ιππόκαμπου με την εξέλιξη των νευροεκφυλιστικών ασθενειών, συμπεριλαμβανομένης της νόσου του Αλτσχάιμερ (ΝΑ). Ωστόσο, τα πειράματά μας δείχνουν ότι ο πολλαπλασιασμός των είναι απροσδόκητα ενισχυμένος σε ποντίκια ηλικίας 2 μηνών με ΝΑ (5xFAD). Αυτό εγείρει την πιθανότητα ότι το κεντρικό νευρικό σύστημα διαθέτει έναν αντισταθμιστικό μηχανισμό για να αντιμετωπίσει τη νευροεκφύλιση που επιφέρει η ΝΑ. Κάτι εξίσου σημαντικό είναι ότι η διαγραφή του
σε ποντίκια μειώνει τον πολλαπλασιασμό των σε επίπεδα ακόμη χαμηλότερα από εκείνα των ποντικών άγριου τύπου, τονίζοντας τον ρόλο του υποδοχέα σε αυτή τη διαδικασία. Επιπλέον, το πρότζεκτ επικεντρώνεται στους μηχανισμούς που οδηγούν σε αυτές τις μεταβολές στον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των κατά τη διαγραφή του p75NTR. Ένας μη αυτόνομος ρόλος του p75NTR υποδηλώνεται από το γεγονός ότι η υπό όρους διαγραφή του p75NTR ειδικά στα νευρωνικά προγονικά κύτταρα δεν έχει καμία επίδραση στον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των NSCs. Τα ευρήματα αυτά ρίχνουν φως στις περίπλοκες συνδέσεις που λαμβάνουν χώρα μεταξύ των διαφόρων κυτταρικών τύπων στο νευρικό σύστημα.
Από την άλλη πλευρά, η παρούσα μελέτη περιγράφει το ENT-A044, ένα συνθετικό ανάλογο του φυσικού νευροστεροειδούς DHEA, το οποίο μπορεί να ενεργοποιήσει τους υποδοχείς TrkB και p75NTR, ως πιθανό θεραπευτικό παράγοντα. Αν και η DHEA αποτρέπει τον θάνατο των νευρικών κυττάρων, η μακροχρόνια χρήση της είναι προβληματική λόγω των ορμονικών παρενεργειών της. Έτσι, πριν από μερικά χρόνια στο εργαστήριό μας, δημιουργήθηκε μια βιβλιοθήκη συνθετικών αναλόγων της DHEA που διατηρούν τη νευροτροφική της λειτουργία, αλλά στερούνται των ανεπιθύμητων ενδοκρινικών επιδράσεών της. Ωστόσο, όπως φάνηκε σε καλλιέργειες νευρώνων ποντικών και ανθρώπων, οι επιδράσεις του ENT-A044 διαφέρουν ανάλογα με τους υποδοχείς που εκφράζονται και τον τύπο των νευρικών κυττάρων. Ενώ το ENT-A044 προκαλεί κυτταρικό θάνατο κυρίως μέσω του p75NTR στα ανθρώπινα NSCs, μειώνει τον κυτταρικό θάνατο στα p7 NSCs του ιππόκαμπου ποντικού, πιθανώς μέσω της ενεργοποίησης του TrkB. Αυτό καταδεικνύει πώς οι λειτουργίες των υποδοχέων νευροτροφινών διαφέρουν μεταξύ των ειδών. Με βάση τα παραπάνω δεδομένα, το ENT-A044 θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για τη στόχευση καρκινικών κυττάρων και την οδήγησή τους σε απόπτωση μέσω μονοπατιών κυτταρικού θανάτου που διαμεσολαβούνται από τον p75NTR.
|
Language |
English |
Subject |
Alzheimer's |
|
Cell death |
|
Αλτσχαϊμέρ |
Issue date |
2023-12-06 |
Collection
|
School/Department--School of Medicine--Department of Medicine--Post-graduate theses
|
|
Type of Work--Post-graduate theses
|
Permanent Link |
https://elocus.lib.uoc.gr//dlib/f/e/e/metadata-dlib-1694505222-300911-29154.tkl
|
Views |
821 |