Your browser does not support JavaScript!

Αρχική    Συλλογές    Τύπος Εργασίας    Μεταπτυχιακές εργασίες ειδίκευσης  

Μεταπτυχιακές εργασίες ειδίκευσης

Τρέχουσα Εγγραφή: 17 από 5074

Πίσω στα Αποτελέσματα Προηγούμενη σελίδα
Επόμενη σελίδα
Προσθήκη στο καλάθι
[Προσθήκη στο καλάθι]
Κωδικός Πόρου 000434953
Τίτλος Investigation of the molecular mechanisms that are involved in the anti-inflammatory function of CTLA-4-treated dendritic cells
Άλλος τίτλος Διερεύνηση των μοριακών μηχανισμών που εμπλέκονται στην ανοσοκατασταλτική δράση των δενδριτικών κυττάρων υπό την επίδραση του CTLA-4
Συγγραφέας Αξιώτης, Ισίδωρος
Σύμβουλος διατριβής Σιδηρόπουλος, Πρόδρομος
Μέλος κριτικής επιτροπής Γουτακόλη, Παναγιώτα
Παπαδάκη, Γαρυφαλιά
Περίληψη Τα δενδριτικά κύτταρα (DCs) είναι ο συνδετικός κρίκος μεταξύ εγγενούς και προσαρμοστικής ανοσίας και βασικός τους ρόλος είναι η παρουσίαση αντιγόνων στα Τ κύτταρα. Ο συνδυασμός των «οδηγιών» που φτάνουν στα πρώιμα Τ κύτταρα επηρεάζει την ενεργοποίησή τους και οδηγεί την απόκτηση διαφορετικών δραστικών φαινοτύπων. Αυτές οι οδηγίες προέρχονται πρωτίστως από DCs τα οποία υφίστανται ποικίλες μεταγραφικές και μεταβολικές αλλαγές. Τα DCs παράγουν τρία είδη σημάτων για να προκαλέσουν τη διαφοροποίηση των T κυττάρων. Το πρώτο σήμα (σήμα 1) είναι η αντιγονοπαρουσίαση η οποία δεν μπορεί από μόνη της να προκαλέσει τη διαφοροποίηση των Τ κυττάρων αλλά πρέπει να συνδυαστεί με συν-ενεργοποιητικά σήματα (σήμα 2). Ένα από τα σημαντικότερα δευτερογενή σήματα είναι η πρόσδεση των CD80/86 των DCs με την πρωτεΐνη CD28 στην επιφάνεια των Τ κυττάρων. Ο CTLA-4, ο οποίος εκφράζεται από τα Τ κύτταρα, προσδένεται επίσης στα CD80/86 για τη ρύθμιση της ενεργοποίησης των Τ. Η διαλυτή μορφή του CTLA-4 (CTLA-4–Ig) χρησιμοποιείται για τη θεραπεία αυτοάνοσων φλεγμονωδών νοσημάτων, όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα (ΡΑ). Επίσης, και η έκκριση κυτοκινών από τα DCs επηρεάζει την πόλωση των T κυττάρων (σήμα 3). Παράλληλα, τα DCs έχουν την ικανότητα να διατηρούν ομοιοστατικές συνθήκες υπό την επίδραση ακίνδυνων ή αυτό- αντιγόνων παρέχοντας ανοσοκατασταλτικά σήματα στα Τ κύτταρα. Ανοσοκατασταλτικά DCs παράγονται in vivo και in vitro από μια σειρά διαφορετικές θεραπείες, όπως η δεξαμεθαζόνη, και μπορούν να καταστείλουν τις αποκρίσεις των Τ κυττάρων μέσω διαφόρων μηχανισμών. Η κατάρρευση της ανοχής του εαυτού οδηγεί στην υπερενεργοποίηση των λεμφοκυττάρων και προκαλεί την ανάπτυξη αυτοάνοσων διαταραχών. Φάρμακα που προωθούν τις αντι-φλεγμονώδεις ιδιότητες των DCs είναι μια άλλη θεραπευτική προσέγγιση της αυτοάνοσης φλεγμονής σε ασθένειες όπως η ΡΑ. Πρόσφατες μελέτες, μεταξύ των οποίων και δικές μας, έχουν υποδείξει ότι η διαλυτή CTLA-4 (CTLA04-Ig) όχι μόνο εμποδίζει την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων αλλά προκαλεί ανάστροφη σηματοδότηση στα DCs προάγοντας αντι-φλεγμονώδεις ιδιότητες. Ως εκ τούτου, προκειμένου να μελετήσουμε περαιτέρω τους μοριακούς μηχανισμούς που οδηγούν σε παραγωγή ανοσοκατασταλτικών DCs υπό την επίδραση της CTLA-4, καλλιεργήσαμε ex vivo με CTLA-4–Ig DCs προερχόμενα από μονοκύτταρα (moDCs) υγιών ανθρώπων. Για να το διερευνήσουμε, αναλύσαμε το ανοσολογικό προφίλ των moDCs μετά τη δράση του CTLA-4–Ig. Για τη μελέτη του σήματος 1, υπολογίσαμε τα επίπεδα του HLA-DR στην επιφάνεια των moDCs τα οποία βρέθηκαν αυξημένα. Η ενεργοποίηση των Τ κυττάρων απαιτεί και το σήμα 2, το οποίο προέρχεται από συν-ενεργοποιητικά μόρια. Ανάμεσα σε αυτά, οι CD80 και CD86, μέσω των οποίων ο CTLA-4 προκαλεί τις εξωκυτταρικές του δράσεις, ήταν μειωμένα. Ο παράγοντας ωρίμανσης CD83 βρέθηκε αυξημένος μετά τη δράση του CTLA-4–Ig. Για τη διερεύνηση του σήματος 3, αναλύσαμε τα επίπεδα mRNA των γονιδίων που κωδικοποιούν σημαντικούς εκκρινόμενους παράγοντες. Η έκφραση των προφλεγμονωδών γονιδίων IL-6 και IL-12b και των αντι-φλεγμονωδών γονιδίων IDO και IL-10 καταστάλθηκε στα moDCs υπό την επίδραση του CTLA-4–Ig. Ενδιαφέρον εύρημα ήταν ότι τα πρωτεϊνικά επίπεδα της IL-6 βρέθηκαν αυξημένα. Επιπλέον, ανοσοκατασταλτικά χαρακτηριστικά των DCs σχετίζονται με αλλαγές στον κυτταρικό μεταβολισμό. Με σκοπό την περαιτέρω μοριακή ανάλυση, έγινε ανάλυση γονιδιακής έκφρασης (RNAseq) η οποία αποκάλυψε 575 γονίδια με διαφορετική έκφραση υπό την επίδραση του CTLA-4–Ig. Ανάμεσά τους, περισσότερα απορυθμισμένα μονοπάτια σχετίζονταν με τα μιτοχόνδρια και την οξειδωτική φωσφορυλίωση. Επίσης, ένα μοριακό μονοπάτι που εμπλέκεται και στο μεταβολισμό και στις φλεγμονώδεις αντιδράσεις είναι το μονοπάτι Akt/mTOR. Έχει δειχθεί από παλαιότερες μελέτες ότι η καλλιέργεια DCs με CTLA-4–Ig ενεργοποιεί το προαναφερθέν μονοπάτι επάγοντας αντι-φλεγμονώδεις δράσεις και καταστέλλοντας την αυτοφαγία που είναι σημαντική για την αντιγονοπαρουσίαση. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν μια αύξηση στην πρωτεϊνική έκφραση του mTOR και μια μείωση στην έκφραση του Akt. Συνολικά, τα ευρήματά μας υποστηρίζουν ότι ο CTLA-4–Ig μπορεί να επάγει ανοσοκατασταλτικά DCs μέσω της μειωμένης έκφρασης συν-ενεργοποιητικών μορίων και της καταστολής προ-φλεγμονωδών κυτταροκινών ενώ αυτές οι αλλαγές συνδέονται με απορρύθμιση σημαντικών μεταβολικών μονοπατιών.
Φυσική περιγραφή 43 σ. : εικ. ; 30 εκ.
Γλώσσα Αγγλικά
Θέμα Abatacept
Soluble CTLA4
Δενδριτικά κύτταρα
Διαλυτό CTLA4
Ημερομηνία έκδοσης 2020-12-17
Συλλογή   Σχολή/Τμήμα--Ιατρική Σχολή--Τμήμα Ιατρικής--Μεταπτυχιακές εργασίες ειδίκευσης
  Τύπος Εργασίας--Μεταπτυχιακές εργασίες ειδίκευσης
Μόνιμη Σύνδεση https://elocus.lib.uoc.gr//dlib/0/f/8/metadata-dlib-1608113350-630274-6595.tkl Bookmark and Share
Εμφανίσεις 15

Ψηφιακά τεκμήρια
No preview available

Δεν έχετε δικαιώματα για να δείτε το έγγραφο.
Δεν θα είναι διαθέσιμο έως: 2023-12-17