| Περίληψη |
Η σχιζοφρένεια αποτελεί μία από τις πολυπλοκότερες ψυχιατρικές νόσους. Οι κλινικές της
εκδηλώσεις εμπίπτουν σε ένα ευρύ φάσμα της ανθρώπινης “πνευματικής” δραστηριότητας και
προκύπτουν από διαταραχές σε ποικίλους γνωσιακούς τομείς. Τον όρο “σχιζοφρένεια”, εισήγαγε
τον 19ο αιώνα, ο ελβετός ψυχίατρος Eugen Bleuler, αναδεικνύοντας ως κεντρικό γνώρισμα της
νόσου, την σχάση (“splitting”) των ψυχονοητικών λειτουργιών. Σύγχρονα, θεωρητικά γνωσιακά
μοντέλα υιοθετούν και εμπλουτίζουν αυτή τη θεώρηση, υποστηρίζοντας ότι η ελλιπής νοητική
απαρτίωση, οδηγεί στην εμφάνιση των συμπτωμάτων της νόσου.
Η ετερογένεια των συμπτωμάτων, αμφισβητεί την κατηγοριοποίηση της σχιζοφρένειας ως μια
ενιαία κλινική οντότητα και οδηγεί σε μια διαστατική περιγραφή της νόσου, σε επιμέρους συναφή
σύνδρομα, ή αλλιώς ενδοφαινοτύπους. Η ανεύρεση των υποκείμενων παθοφυσιολογικών
μηχανισμών, καθίσταται εξαιρετικά δύσκολη αφού προϋποθέτει την αποσαφήνιση του
νευροβιολογικού υποστρώματος πολλών, διακριτών εγκεφαλικών λειτουργίων. Για αυτό το λόγο,
προτίνεται σα μεθοδολογία διερεύνησης των αιτιοπαθογενετικών μηχανισμών της νόσου, η ανά
σύμπτωμα μελέτη. Στην παρούσα εργασία, γίνεται ανασκόπηση των θεωρητικών προσεγγίσεων
που προσπαθούν να ερμηνεύσουν την εκδήλωση του κάθε, επιμέρους ενδοφαινοτύπου.
Παράλληλα, γίνεται αναφορά σε ευρήματα νευροαπεικονιστικών και νευροχημικών μελετών που
υποστηρίζουν την εμπλοκή συγκεκριμένων νευρωνικών κυκλωμάτων στη διεκπεραίωση των
φυσιολογικών νοητικών λειτουργιών και υπογραμμίζουν την τροποποιημένη δραστηριότητα
αυτών των κυκλωμάτων, στην περίπτωση ελλειμάτων και παθολογικών διαφοροποίησεων.
Τα αίτια της σχιζοφρένειας δεν έχουν ακόμα αποσαφηνιστεί, αλλά η εμφάνιση της νόσου έχει
συσχετιστεί με ποικιλία γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων κινδύνου. Τα τελευταία
χρόνια, η γενετική συνιστώσα της ασθένειας έχει έρθει στο προσκήνιο, λόγω των συνεχώς
αυξανόμενων γενετικών ευρημάτων, τα οποία προέρχονται από μελέτες GWAS. Οι μελέτες αυτές,
αναδεικνύουν διαφορές στη συχνότητα εμφάνισης συγκεκριμένων Μονήρων Νουκλεοτιδικών
Πολυμορφισμών (SNPs), μεταξύ υγιών και πάσχοντων από σχιζοφρένεια. Τα γονίδια που φέρουν
αυτούς τους -συσχετιζόμενους με τη νόσο- πολυμορφισμούς, κωδικοποιούν πρωτεΐνες που
αφορούν στην ντοπαμινεργική, γλουταματεργική νευροδιαβίβαση και άλλες που ασκούν έλεγχο σε
συναπτικο επίπεδο. Οι περισσότερες από αυτές τις πρωτεΐνες, έχουν προηγουμένως εμπλεχθεί
στην παθοφυσιολογία της νόσου. Σε αυτό το πλαίσιο, αξίζει να αναφερθεί ότι ένα από τα πιο
iv
συνεπή ευρήματα, είναι οι συσχετιζόμενοι με τη σχιζοφρένεια SNPs στο CACNA1C γονίδιο, το
οποίο κωδικοποίει το L-type Ca2+ ,Cav 1.2 ιοντικό δίαυλο, συγκεκριμένα την α1 υπομονάδα του.
Στη συνέχεια, τονίζεται ο κυρίαρχος ρόλος του προμετωπιαίου φλοιού στη διαμεσολάβηση των
γνωσιακών λειτουργιών και παρατίθενται επιχειρήματα, που συνηγορούν στην εμπλοκή της
διαταραγμένης λειτουργίας του, στην παθοφυσιολογία της νόσου. Η περιοχική, λειτουργική
υποδιαίρεση του προμετωπιαίου φλοιού, σκιαγραφείται μέσω μιας ανασκόπησης της δομικής και
λειτουργικής συνδεσιμότητάς του. Επίσης, γίνεται αναφορά σε ενδείξεις περεταίρω λειτουργικής
κατάτμισής του, μέσα στην ίδια περιοχή, σε επίπεδο στιβάδας. Τα εν λόγω ευρήματα,
αναδεικνύουν την οργάνωση διακριτών, όσον αφορά στα χαρακτηριστικά γνωρίσματα,
πυραμιδικών νευρωνικών πληθυσμών, σε μικροκυκλώματα, γεγονός που εγείρει υποψίες για
λειτουργική εξειδίκευση αυτών των κυκλωμάτων.
Η μνήμη εργασίας, μια γνωσιακή λειτουργία που υποστηρίζεται κυρίως από το νευρωνικό
υπόστρωμα του προμετωπιαίου φλοιού, παρουσιάζει ελλείματα στους σχιζοφρενείς ασθενείς.
Τελευταία, αυτά τα ελλείματα έχουν συσχετιστεί με την εύρεση κάποιων από τους
προαναφερθέντες SNPs, στο γονιδιώμα των ασθενών. Κυτταρικό αντίστοιχο, αυτής της
γνωσιακής λειτουργίας, είναι η παραμένουσα δραστηριότητα που επιδεικνύουν οι πυραμιδικοί
νευρώνες του προμετωπιαίου φλοιού. Αυτή η δραστηριότα, θεωρείται ότι επάγεται λόγω της
ενσωμάτωσης των πυραμιδικών νευρώνων, σε δίκτυα συγκεκριμένης συνδεσμολογίας και
συνεπώς, πρόκειται για μια ιδίοτητα δικτύου.
Ανατρέξαμε σε βιβλιογραφία που υποστηρίζει ότι διακριτά νευρωνικά δίκτυα, που αποτελούνται
από ξεχωριστούς πυραμιδικούς υποπληθυσμούς, εμφανίζουν διαφοροποίησεις της παραμένουσας
δραστηριότητας. Οι ξεχωριστοί αυτοί πυραμιδικοί υποπλήθυσμοι, φαίνεται να διαφοροποιούνται
ως προς την εγγενή διεγερσιμότητά τους. Το ερώτημα που τίθεται, λοιπόν, είναι το κατά πόσο
αυτή η διαφοροποίηση των ιοντικών μηχανισμών των κυττάρων, συμβάλλει ώστε διακριτά
νευρωνικά δίκτυα να συμμετέχουν με διαφορετικό τρόπο τόσο στην επαγωγή και διατήρηση της
παραμένουσας δραστηριότητας, όσο και στην διαμόρφωση της εκλεκτικότητας ως προς το
ερέθισμα, που αυτή επιδεικνύει, πάντα στο πλαίσιο της φυσιολογικής, λειτουργικής εξειδίκευσης
του εγκεφάλου.
Μεταβολές της εγγενούς διεγερσιμότητας των νευρώνων, μπορεί επίσης, να επέρχονται λόγω
μεταβολής της ποσότικής έκφρασης ενός γονιδιού που κωδικοποιεί έναν τύπο ιοντικού διαύλου.
Αυτή η υπόθεση, φέρνει στην επιφάνεια το δεύτερο ερώτημα. Στο πλαίσιο μιας “παθογόνου”
v
παραλλαγής της γονιδιακής αλληλουχίας, μπορεί διαφοροποιήσεις στο επίπεδο της λειτουργίας
του νευρώνα, να καταλήξουν σε τροποποίηση μιας ιδιότητας δικτύου και εν τέλει, σε τροποποίηση
γνωσιακών ικανοτήτων που διαμεσολαβούνται από αυτήν την ιδίοτητα;
Στην παρούσα εργασία, ακολουθήσαμε μια υπολογιστική προσέγγιση, ώστε να μελετήσουμε αν
διακριτά, ως προς το πρότυπο πυροδότησης, νευρωνικά δίκτυα του προμετωπιαίου φλοιού αλλά
και παραλλαγές αυτών των δικτύων, οι οποίες προσομοιώνουν τις λειτουργικές επιδράσεις των
SNPs στο CACNA1C γονίδιο, επιδεικνύουν διαφοροποιημένες ιδιότητες της παραμένουσας
δραστηριότητας.
|
Συλλογές
