| Περίληψη |
Η καρνιτίνη κατέχει κεντρικό ρόλο στη μεταφορά των λιπαρών οξέων μακράς αλύσου (LCFA) στη μιτοχονδριακή θεμέλιο ουσία προκειμένου να οξειδωθούν και υπό συγκεκριμένες συνθήκες να καλυφθεί ενεργειακά ο οργανισμός. Η έλλειψη της εκφράζεται ως διαταραχή του διάμεσου μεταβολισμού με ποικίλης βαρύτητας κλινικά συμπτώματα. Τόσο η κύηση όσο και ο διαβήτης, χαρακτηρίζονται από δευτεροπαθή έλλειψη και μείωση των επιπέδων της καρνιτίνης. Δεν είναι γνωστή όμως μέχρι σήμερα, η επίπτωση της ταυτόχρονης συνύπαρξης των δύο αυτών νοσολογικών οντοτήτων. Η παρούσα Διδακτορική Διατριβή σχεδιάσθηκε με σκοπό να απαντηθούν ερωτήματα που αφορούν τις μεταβολές της καρνιτίνης και να διερευνηθεί ο διάμεσος μεταβολισμός, χρησιμοποιώντας σαν πειραματικό μοντέλο, την κύηση που επιπλέκεται από σακχαρώδη διαβήτη (gestational diabetes, GD). Για τις ανάγκες της μελέτης στρατολογήθηκαν 119 γυναίκες, που χωρίστηκαν σε τρεις ομάδες: 40 (33.6%) φυσιολογικές γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν ήταν έγκυες (ΝΝΡ), 46 (38.7%) έγκυες γυναίκες με κύηση που δεν παρουσίαζε οποιαδήποτε επιπλοκή (ΝΡ) και τέλος 33 (27.7%) έγκυες με σακχαρώδη διαβήτη κύησης (GDM). Οι μεταβλητές παράμετροι, ολική καρνιτίνη και τα κλάσματά της, β-υδροξυ-βουτυρικό οξύ, γαλακτικό οξύ και ελεύθερα λιπαρά οξέα, μελετήθηκαν σε δείγματα αίματος τα οποία ελαμβάνοντο στο χρονικό διάστημα μεταξύ 30ης και 33ης εβδομάδας κύησης. Κάθε γυναίκα υποβαλλόταν σε αιμοληψία μετά από ολονύκτια νηστεία και μια ώρα μετά από λήψη γεύματος. Η ανάλυση των επιπέδων της ολικής καρνιτίνης (TC) νηστείας, μεταξύ των τριών ομάδων έδειξε ότι, οι έγκυες που επιπλέκοντο από διαβήτη της κύησης, δεν παρουσίασαν επιπλέον ελάττωση των επιπέδων της, σε σχέση με τις υγιείς έγκυες γυναίκες, ενώ παράλληλα οι δύο ομάδες εγκύων παρουσίαζαν σημαντικά χαμηλότερες τιμές καρνιτίνης σε σχέση με τη ΝΝΡ ομάδα. Μετά τη λήψη της τροφής, τα επίπεδα της ολικής καρνιτίνης δεν παρουσίασαν μεγάλες μεταβολές τόσο στις φυσιολογικές έγκυες όσο και στις έγκυες που έπασχαν από διαβήτη της κύησης. Έτσι τεκμηριώνεται για πρώτη φορά, ότι ο διαβήτης της κύησης δεν ασκεί επιπρόσθετη επιβαρυντική επίδραση στα ολικά επίπεδα της καρνιτίνης σε καταστάσεις είτε νηστείας, είτε επανασίτισης. Στην ομάδα ΝΝΡ δεν μετρήθηκαν οι τιμές καρνιτίνης μετά το γεύμα, δεδομένου ότι ήδη υπάρχουν αρκετές και καλά τεκμηριωμένες μελέτες, όπου δεν παρατηρείται σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο φάσεων. Στη φάση νηστείας, η ομάδα GDΜ παρουσίασε μεγαλύτερες συγκεντρώσεις FC και μικρότερες AC σε σχέση με την ΝΡ ομάδα (P < 0.001 και P = 0.010 αντίστοιχα). Παράλληλα η ΝΝΡ ομάδα εμφάνισε υψηλότερα επίπεδα FC νηστείας σε σχέση με τις ΝΡ και GDM ομάδες (P < 0.001 και στις δύο περιπτώσεις) ενώ το κλάσμα AC κυμαινόταν στα ίδια επίπεδα με την ΝΡ ομάδα (P = 0.661) και ήταν σημαντικά υψηλότερο σε σύγκριση με την GDM ομάδα (P < 0.001). Η ΝΡ ομάδα φαίνεται να παρουσιάζει την ίδια συμπεριφορά με την ΝΝΡ ομάδα και στις δύο φάσεις του πειράματος. Τα χαμηλά επίπεδα της FC στις φυσιολογικές έγκυες, δεν οφείλονταν μόνο στην αύξηση των επιπέδων της AC που αυξάνονται στη νηστεία, αλλά και στο ότι η συνολική συγκέντρωση καρνιτίνης στο πλάσμα είναι μειωμένη στη διάρκεια της κύησης. Η AC δεν παρουσίαζε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο αυτών ομάδων (P = 0.661) διότι αφ ενός το AC κλάσμα δεν επηρεάζεται σε μεγάλο βαθμό κατά τη διάρκεια της κύησης και αφ ετέρου η απάντηση των εγκύων γυναικών στην νηστεία, αλλά και η ήδη εγκατεστημένη τάση του μεταβολισμού προς την οξείδωση λιπών σε αυτό το τρίμηνο, έχουν σαν αποτέλεσμα την ταχεία κινητοποίηση και την αυξημένη οξείδωση των FFA που τελικά οδηγεί σε παρόμοια υψηλά επίπεδα AC και στις δύο ομάδες. Αυτό άλλωστε επιβεβαιώθηκε και από τα επίπεδα του β-υδροξυ-βουτυρικού οξέος της νηστείας. Όπως προέκυψε από τη σύγκριση των επιπέδων τους, υπήρχε διαφορά μεταξύ των ομάδων NP και ΝΝΡ, αλλά όχι στατιστικά σημαντική (P = 0.063), με ελαφρώς υψηλότερα επίπεδα να παρατηρούνται στην ομάδα ΝΡ λόγω της εκτροπής του μεταβολισμού. Η διαφόρου βαθμού κέτωση που συμβαίνει στη διάρκεια της κύησης, είναι περισσότερο εμφανής σε έγκυες με διαβήτη. Στη μελέτη μας παρόλο που είχαμε σημαντικά υψηλότερα επίπεδα β-υδροξυ-βουτυρικού οξέος στο πλάσμα των γυναικών με GD (P = 0.011), ταυτόχρονα η ομάδα αυτή παρουσίαζε χαμηλότερα επίπεδα AC και υψηλότερα FC σε σχέση με τις φυσιολογικές έγκυες. Επιπρόσθετα ενώ στην ομάδα GDM παρατηρούνταν ιδιαίτερα υψηλά επίπεδα β-υδροξυ-βουτυρικού οξέος σε σχέση με την ομάδα ΝΡ, δεν παρουσιάζονταν παράλληλα στατιστικά σημαντική διαφορά των επιπέδων FFA μεταξύ τους (P = 0.130). Αυτό οδηγεί στο συμπέρασμα, ότι στις έγκυες γυναίκες με διαβήτη της κύησης, ο μηχανισμός της κετονογένεσης ενισχύεται επιπρόσθετα μέσω άλλων βιοχημικών οδών εκτός από τη β-οξείδωση. Η πλέον πιθανή εκδοχή του φαινομένου, φαίνεται να είναι μια αύξηση στην κετονογένεση με υπόστρωμα το οξαλοξεικό ή το γαλακτικό οξύ (κύκλος του Cori). Έτσι, ενώ ο αυξημένος ρυθμός β-οξείδωσης και παραγωγής κετονοσωμάτων συνδέεται με την παράλληλη αύξηση της AC, η παραγωγή κετονοσωμάτων μέσω προϊόντων γλυκόλυσης, δεν επηρεάζει άμεσα τα κλάσματα της καρνιτίνης και αυτό εξηγεί το εύρημα της μη περαιτέρω αύξησης στο κλάσμα AC από τον GD. Μετά τη λήψη της τροφής, τα κλάσματα AC τόσο στη ΝΡ ομάδα όσο και στην GDM ομάδα, δεν μεταβλήθηκαν σημαντικά (P = 0.986 και P = 0.779 αντίστοιχα). Το κλάσμα FC δεν μεταβλήθηκε σημαντικά στη ΝΡ ομάδα (P = 0.113), ενώ παρουσίασε μια αύξηση στατιστικά σημαντική στην GDM ομάδα (P = 0.040). Αυτή η μικρή αύξηση, αντικατοπτρίζει την αύξηση στο ολικό κλάσμα καρνιτίνης που αναφέρθηκε ανωτέρω, και όπως ανεπτύχθη βρίσκεται στα πλαίσια του φυσιολογικού. Οι μεταγευματικές τιμές του β-υδροξυ-βουτυρικού οξέος παρουσιάζουν την αναμενόμενη πτώση σε όλες της ομάδες, όπως επίσης την ίδια συμπεριφορά εμφανίζουν και τα FFA. Οι εκδηλώσεις αυτές είναι αναμενόμενες και οφείλονται στην έκκριση ινσουλίνης μετά τη λήψη της τροφής. Η αυξημένη αντίσταση στην ινσουλίνη που παρουσιάζουν οι έγκυες, αντικατοπτρίζεται τόσο στα επίπεδα του β-υδροξυ-βουτυρικού οξέος όσο και στα επίπεδα των FFA. Τόσο πριν όσο και μετά το γεύμα, τα υψηλότερα επίπεδα β-υδροξυ-βουτυρικού οξέος παρουσιάζουν κατά σειρά οι ομάδες GDM, NP και ΝΝΡ. Για τα FFA παρατηρούμε ότι ενώ στη νηστεία δεν υπάρχει διαφορά μεταξύ ΝΡ και GDM, μεταγευματικά τα FFA είναι υψηλότερα στην ομάδα GDM (P = 0.004), υποδηλώνοντας την αύξηση της αντίστασης στην ινσουλίνη που είναι μεγαλύτερη σε έγκυες ασθενείς με GD. Όσον αφορά τα επίπεδα του γαλακτικού οξέος στις δύο φάσεις του πειράματος, κυμαίνοντο μέσα στα φυσιολογικά όρια. Μετά το γεύμα, παρατηρήθηκε αύξηση του γαλακτικού οξέος μέσα όμως στα φυσιολογικά όρια (£ 15 mg/dl). Οι διαφορές μεταξύ των GDM και NNP (P = 0.036) και μικρή διαφορά μεταξύ ΝΡ και ΝΝΡ (P = 0.046) πιθανά να οφείλονται στην αύξηση της αντίστασης της ινσουλίνης που εμφανίζεται στα δύο γκρουπ των εγκύων. Συμπερασματικά, η καρνιτίνη στις έγκυες γυναίκες δεν φαίνεται να επηρεάζεται περαιτέρω από την συνύπαρξη διαβήτη της κύησης. Ο διάμεσος μεταβολισμός φαίνεται να τροποποιείται όσον αφορά την κετογένεση παρουσία διαβήτη της κύησης, με την ενεργοποίηση της εναλλακτικής κετογένεσης με υπόστρωμα το οξαλοξεικό ή το γαλακτικό οξύ, το οποίο φαίνεται να λειτουργεί ανεξάρτητα από το ενζυμικό σύστημα της καρνιτίνης.
|
Συλλογές
