| Περίληψη |
Εισαγωγή: Ο καρκίνος του μαστού είναι ο πιο συχνός τύπος καρκίνου και η κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο παγκοσμίως. Παρά το γεγονός οτι ο αριθμός των τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών που αφορούν τη χρήση διαφόρων θεραπευτικών μεθόδων (χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία, ορμονοθεραπεία) στον καρκίνο του μαστού αυξάνεται συνεχώς, η αξία ορισμένων θεραπειών παραμένει υπό αμφισβήτηση. Η μετα-ανάλυση, συνδυάζοντας με στατιστικές μεθόδους τα αποτελέσματα κλινικών μελετών που έχουν μελετήσει το ίδιο κλινικό ερώτημα, μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση της αβεβαιότητας και να παρέχουν αξιόπιστα συμπεράσματα για την αξία διαφόρων θεραπευτικών επιλογών στον καρκίνο του μαστού.
Σκοπός: Σκοπός της διατριβής ήταν η διαπίστωση αμφιλεγόμενες θεραπευτικές στρατηγικές στον καρκίνο του μαστού και κατόπιν η εφαρμογή μετα-αναλύσεων ώστε να αξιολογηθεί ποιές από αυτές τις στρατηγικές είναι χρήσιμες στον καρκίνο του μαστού. Προχωρήσαμε σε 7 διαφορετικές μετα-αναλύσεις ώστε να απαντηθούν 7 διαφορετικά κλινικά ερωτήματα. Επιλέξαμε 7 θέματα με αμφιλεγόμενα αποτελέσματα, που περιλαμβάνουν το ρόλο των διφωσφονικών ως αντικαρκινική θεραπεία αλλά και ως θεραπεία προστασίας καταγμάτων όταν χρησιμοποιούνται σαν μεταγχειρητική/προφυλακτική θεραπεία, τον κίνδυνο οστεονέκρωσης κάτων γνάθου με την χρήση διφψσφονικών, τη χρήση του fulvestrant στον προχωρημένο καρκίνο του μαστού, την ασφάλεια της χρήσης μερικής ακτινοβόλησης του μαστού μετά από τμηματεκτομή ή μερική μαστεκτομή αντί της θεραπείας επιλογής που είναι η ολική ακτινοβόληση του μαστού, το ρόλο του bevacizumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία στον προχωρημένο καρκίνο του μαστου και τέλος την αξία του trastuzumab ως προεγχειρητική θεραπεία σε ασθενείς με Her2-θετική νόσο.
Υλικό και Μέθοδος: Σε όλες τις 7 μετα-αναλύσεις χρησιμοποιήσαμε τις ίδες βασικές αρχές, με κάποιες μικρές διαφοροποιήσεις που ήταν απαραίτητες ώστε να ταιριάζει η μεθοδολογία μας στον ειδικό σκοπό της κάθε μετα-ανάλυσης. Γενικά, προχωρήσαμε σε συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας, χρησιμοποιώντας 3 βάσεις δεδομένων (MEDLINE, the Cochrane Controlled Trials Register, και ISI Web of Knowledge) χωρίς χρονικό ή γλωσσικό περιορισμό. Αναζητήσαμε τυχόν επιπλέον μελέτες μέσω του ελέγχου των βιβλιογραφικών αναφορών των επιλεγμένων μελετών και των περιλήψεων των κύριων διεθνών συνεδρίων Ογκολογίας. Οι μελέτες που ήταν κατάλληλες για τις μετα-αναλύσεις επιλέχθηκαν με βάση προ-αποφασισμένων κριτηρίων. Η εξαγωγή δεδομένων έγινε από 2 ανεξάρτητος ερευνητές, ενώ ένας τρίτος ερευνητής συμμετείχε στη διαδικασία για την επίλυση τυχών ασυμφωνιών. Σε περίπτωση μη διαθέσιμων δεδομένων, επικοικωνούσαμε με τους ερευνητές των πρωτογενών μελετών ώστε να μας τα παρέχουν. Η στατιστική σύνθεση των δεδομένων λάμβανε χώρο μετά από επιλογή του κατάλληλου στατιστικού μέτρου (Odds Ratio, Risk Ratio ή Hazard Ratio) για το κάθε αποτέλεσμα και εφαρμογή του κατάλληλου μετα-αναλυτικού μοντέλου (fixed- ή random-effects models).
Αποτελέσματα: Αναφορικά με τα διφωσφονικά ως προφυλακτική θεραπεία, τα αποτελέσματα των μετα-αναλύσεων δε δείχνουν κάποια στατιστικά σημαντική διαφορά με τη χρήση τους στον αριθμό των θανάτων (OR, 0.708; 95% CI, 0.482–1.041; p-value =0.079), των συνολικών υποτροπών (OR, 0.843; 95% CI, 0.602–1.181; p-value =0.321), και των σκελετικών μεταστάσεων (OR, 0.925; 95% CI, 0.768–1.114; p-value =0.413). Σε ανάλυση υπο-ομάδων με βάση τον τύπο των διφωσφονικών διαπιστώθηκε οτι το zoledronic acid μειώνει τον κίνδυνο για υποτροπή (6 μελέτες, OR, 0.675; 95% CI, 0.479–0.952; p-value = 0.025). Επιπλέον, τα διφωσφονικά δεν μειώνουν τον κίνδυνο για κάταγμα (OR=0.99, 95% CI=0.73–1.34) τόσο στις μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς (OR=0.82, 95% CI=0.55–1.20) όσο και στις ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς της αροματάσης (OR=0.79, 95% CI=0.53–1.17). Συνολικά, η θεραπεία με διφωσφονικά σχετίζεται σε σημαντικό βαθμό με την εμφάνιση οστεονέκρωσης της γνάθου (OR = 3.23, 95% CI = 1.7–8) αλλά η συγκεκριμένη παρενέργεια είναι ένα σπάνιο συμβάν που συνέβη σε 13 (0.24%) από τις 5,312 ασθενείς που έλαβαν διφωσφονικά.
Σχετικά με το fulvestrant, δε διαπιστώθηκαν διαφορές με τη χρήση του εν συγκρίσει με άλλες ορμονοθεραπείες σε σχέση με την ολική επιβίωση (HR: 1.047, 95% CI: 0.688–1.592; p-value = 0.830) και το χρόνο ως την υποτροπή (HR: 0.994, 95% CI: 0.691–1.431; p-value = 0.975).
Η μερική ακτινοβόληση του μαστού δεν επηρεάζει την επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του μαστου (OR 0.912, 95% CI, 0.674–1.234, p-value = 0.550) όταν συγκριθεί με την ολική ακτινοβόληση αλλά οδηγεί σε στατιστικώς σημαντικά μεγαλύτερο κίνδυνο για τοπικές (OR 2.150, 95% CI, 1.396–3.312; p-value = 0.001) και περιοχικές υποτροπες (OR 3.430, 95% CI, 2.058–5.715; p-value < 0.0001).
Ο συνδυασμός bevacizumab και χημειοθεραπείας οδηγεί σε σημαντική βελτίωση του χρόνου ως την υποτροπή σε σύγκριση με μόνο χημειοθεραπεία (HR = 0.70, 95% CI = 0.60–0.82, p-value = 9.3x10-6), ειδικά όταν συνδιάζεται με ταξάνες. Αντιθέτως, δε διαπιστώθηκε καμία βελτίωση στην επιβίωση με την προσθήκη bevacizumab (HR = 0.90, 95% CI 0.80–1.03, p-value = 0.119).
Τέλος, η χρήση trastuzumab ως προεγχηρητική θεραπεία οδηγεί σε αύξηση του αριθμού των παθολογοανατομικών πλώρων υφέσεων (38% στο σκέλος με trastuzumab, 21% στο σκέλος χωρίς trastuzumab) (RR 1.85, 95% CI: 1.39-2.46; p-value < 0.001). Δύο από τους 217 (0.9%) ασθενείς που έλαβαν trastuzumab ανέπτυξαν καρδιακή ανεπάρκεια.
Συμπεράσματα: Η μετα-ανάλυση των διφωσφονικών ως προφυλακτική θεραπεία στον καρκίνο του μαστού έδειξε οτι, με βάση τα υπάρχοντα τυχαιοποιημένα δεδομένα, η υπόθεση οτι τα διφωσφονικά μπορούν να επηρεάσουν τη φυσική ιστορία του καρκίνου του μαστού δεν επιβεβαιώνεται. Επιπλέον, τα διφωσφονικά δε φαίνεται να προλαμβάνουν τα κατάγματα σε αυτούς τους ασθενείς. Σχετικά με τον κίνδυνο οστεονέκρωσης της γνάθου,
φαίνεται να είναι ένα σπάνιο γεγονός σε αυτόν τον τρόπο χρήσης διφωσφονικών.
Η μετα-ανάλυση του fulvestrant προτείνει οτι το fulvestrant σε δόση 250 mg έχει ίδια δραστικότητα με τις υπόλοιπες ορμονοθεραπείες, με παρόμοιο προφίλ παρενεργειών.
Η μετα-ανάλυση της μερικής ακτινοβόλησης του μαστού, παρόλο το γεγονός οτι στηρίζεται σε περιορισμένα τυχαιοποιημένα δεδομένα, προτείνει ότι η μερική ακτινοβόληση είναι μια ασφαλής θεραπευτική επιλογή σε επιλεγμένους ασθενείς καθώς δε φαίνεται να επηρεάζει την επιβίωση σε σύγκριση με την ολική ακτινοβόληση του μαστού, που παραμένει πάντως θεραπεία επιλογής. Όμως. το θέμα των τοπικοπεριοχικών υποτροπών απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση.
Τα αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης για το bevacizumab δείχνουν οτι η προσθήκη του συγκεκριμένου φαρμάκου στην χημειοθεραπεία σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του μαστού προσφέρει μια βελτίωση στον χρόνο ως την υποτροπή αλλά δεν επηρεάζει τη συνολική επιβίωση. Η κλινική αξία της βελτίωσης αυτής είναι αμφιλεγόμενη. Ως εκ τούτου, η θεραπεία με bevacizumab σε αυτούς του ασθενείς δε συνίσταται.
Τέλος, η μετα-ανάλυση του trastuzumab ως προεγχειρητική θεραπεία υπογραμμίζει τη θετική επίδραση του φαρμάκου, σε συνδυασμό με τη χημειοθεραπεία, σε ασθενέις με Her2-θετική νόσο, προσφέροντας σημαντικό όφελος στην πλήρη ύφεση. Είναι άξιο λόγου το γεγονός οτι η προσθήκη του trastuzumab δεν προσθέτει επιπλέον καρδιοτοξικότητα για τους ασθενείς.
|
Συλλογές
