Your browser does not support JavaScript!

Αρχική    Αναζήτηση  

Αποτελέσματα - Λεπτομέρειες

Εντολή Αναζήτησης : Συγγραφέας="Σιδηρόπουλος"  Και Συγγραφέας="Πρόδρομος"

Τρέχουσα Εγγραφή: 4 από 23

Πίσω στα Αποτελέσματα Προηγούμενη σελίδα
Επόμενη σελίδα
Προσθήκη στο καλάθι
[Προσθήκη στο καλάθι]
Κωδικός Πόρου 000419054
Τίτλος Μελέτη της επικάλυψης σε γενετικό επίπεδο μεταξύ των νοσημάτων της Ρευματοειδούς Αρθρίτιδας και της Ψωριασικής Αρθρίτιδας.
Άλλος τίτλος Study of the genetic overlap between the diseases of rheumatoid and psoriatic arthritis.
Συγγραφέας Μυρθιανού, Ευσεβία
Σύμβουλος διατριβής Γουλιέλμος, Γεώργιος
Μέλος κριτικής επιτροπής Σιδηρόπουλος, Πρόδρομος
Καρδάσης, Δημήτριος
Σουρβίνος, Γεώργιος
Κρασαγάκης, Κωνσταντίνος
Μπερτσιάς, Γεώργιος
Κοφτερίδης, Διαμαντής
Περίληψη Η ρευματοειδής αρθρίτιδα (ΡΑ) είναι μία αυτοάνοση, φλεγμονώδης κατάσταση των αρθρώσεων με σύνθετο γενετικό υπόβαθρο, που επηρεάζει πάνω από το 1% του παγκόσμιου πληθυσμού. Εδώ και αρκετά χρόνια έχει μελετηθεί εκτενώς και έχει αποκαλυφθεί ότι το μεγαλύτερο μέρος της γενετικής προδιάθεσης για τη νόσο οφείλεται στο γονίδιο HLA–DRB1. Πέρα από το συγκεκριμένο γονίδιο, έχουν μελετηθεί ακόμα πολλά γονίδια και έχουμε φτάσει σήμερα στο σημείο να γνωρίζουμε ότι υπάρχουν πάνω από 100 γενετικοί τόποι που συνεισφέρουν στην παθογένεια της νόσου. Η ψωριασική αρθρίτιδα (ΨΑ) είναι και αυτή μία σύνθετη νόσος που χαρακτηρίζεται από χρόνια φλεγμονώδη αρθρίτιδα παρουσία ψωρίασης. Συγκεκριμένα, το 30% περίπου των ασθενών με ψωρίαση αναπτύσσουν ψωριασική αρθρίτιδα. Το γενετικό υπόβαθρο της νόσου είναι πολύ ισχυρό. Οι δύο παραπάνω νόσοι μοιράζονται πολλά κοινά χαρακτηριστικά, όπως είναι η ανταπόκριση σε παρόμοιες θεραπείες. Επιπλέον, και οι δύο αποτελούν σύνθετες νόσους που συσχετίζονται με γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες κινδύνου. Τα τελευταία χρόνια έχει επιτελεστεί μεγάλη πρόοδος στο πεδίο της αποκάλυψης γονιδίων προδιάθεσης για την ΡΑ. Αξιοσημείωτη είναι και η πλειοτροπική δράση γονιδίων που αποτελούν παράγοντες κινδύνου για την ΡΑ. Τα περισσότερα από αυτά έχουν συσχετιστεί με εμφάνιση και άλλων αυτοάνοσων νοσημάτων, όπως είναι ο Σακχαρώδης Διαβήτης Τύπου 1 (ΣΔ1), ο Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ), η Ψωρίαση και η Κοιλιοκάκη. Τα παραπάνω αυτοάνοσα νοσήματα χαρακτηρίζονται από την παρουσία αυτοαντισωμάτων, σε αντίθεση με την ψωριασική αρθρίτιδα που είναι οροαρνητική. Εντούτοις, δεδομένης της μεγάλης επικάλυψης των κλινικών χαρακτηριστικών και εκδηλώσεων μεταξύ της ΡΑ με την ΨΑ, αναμένεται να υπάρχει επικάλυψη και στο γενετικό υπόβαθρο. Γι’ αυτό το λόγο, κάποιες ερευνητικές ομάδες στο διεθνή χώρο διεξάγουν μελέτες ώστε να αποσαφηνίσουν εάν υπάρχει κοινό γενετικό υπόβαθρο μεταξύ των διαφόρων νοσημάτων. Η άποψη ότι υπάρχουν γονίδια που προδιαθέτουν για πολλαπλά αυτοάνοσα νοσήματα υπάρχει εδώ και πολλά χρόνια. Πράγματι, τόσον η περιοχή HLA όσο και τα γονίδια PTPN22 και CTLA-4 είναι γνωστό ότι συσχετίζονται με την ανάπτυξη διαφόρων (κυρίως αυτοάνοσων) νοσημάτων. Ένα αξιοσημείωτο παράδειγμα είναι ότι μεγάλο ποσοστό των γενετικών τόπων που σχετίζονται με την ρευματοειδή αρθρίτιδα σχετίζονται επίσης με τη νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα (ΝΙΑ). Επιπλέον, σημαντικού βαθμού επικάλυψη υπάρχει και στους γενετικούς τόπους που έχουν συσχετιστεί με ΣΔ1, με κοιλιοκάκη, με τη νόσο (κοκκιωμάτωση) του GRAVE’S και τη ΡΑ. Όσον αφορά την ψωριασική αρθρίτιδα (ΨΑ) και την πιθανή γενετική επικάλυψη της με τη ΡΑ, πολύ λίγες μελέτες έχουν γίνει μέχρι σήμερα. Σε μια μελέτη που δημοσιεύτηκε το Μάρτιο του 2012, οι ερευνητές επιχείρησαν να ελέγξουν 54 πολυμορφισμούς σε 41 γονίδια που ήταν ήδη γνωστό ότι προδιαθέτουν για την εμφάνιση ΡΑ σε μια μεγάλη ομάδα ασθενών Ευρωπαϊκής καταγωγής με ΨΑ. Τα αποτελέσματα της ανάλυσης έδειξαν ισχυρή συσχέτιση με τα γονίδια REL, PLCL2 και CCL21. Αυτά τα πρώτα στοιχεία μας παρότρυναν να μελετήσουμε κάποια συγκεκριμένα γονίδια σε διαφορετικό πληθυσμό προκειμένου να εμβαθύνουμε στο θέμα της πιθανής γενετικής επικάλυψης των δύο νοσημάτων και να μπορέσουμε να αποκτήσουμε μια πιο αξιόπιστη εικόνα. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η διερεύνηση της πιθανής ύπαρξης γενετικής συσχέτισης μέσω κάποιου κοινού γενετικού υπόβαθρου, μεταξύ των νοσημάτων της ρευματοειδούς και της ψωριασικής αρθρίτιδας σε ασθενείς από τον Κρητικό πληθυσμό. Πιο συγκεκριμένα, μελετήσαμε πολυμορφισμούς των γονιδίων PLCL2, CCL21, REL, STAT4, CD226, PTPN22 και TYK2 σε ομάδες ασθενών και υγιών ατόμων. Στο πρώτο μέρος της παρούσας εργασίας πραγματοποιήθηκε γονοτύπηση ασθενών και υγιών ατόμων και αφότου έγινε στατιστική επεξεργασία σε επίπεδο αλληλομόρφων και γονοτύπων εξήχθησαν συμπεράσματα για την συσχέτιση του κάθε γενετικού πολυμορφισμού με τα υπό μελέτη νοσήματα. Παράλληλα, στο δεύτερο μέρος, προσεγγίστηκε η τρισδιάστατη δομή της πρωτεΐνης TYK2 και χρησιμοποιήθηκαν προγράμματα και αλγόριθμοι βιοπληροφορικής για την εξαγωγή συμπερασμάτων σχετικά με τις πιθανές λειτουργικές επιπτώσεις κάποιων πολυμορφισμών που μελετήθηκαν στην πρωτείνη αυτή αναφορικά με την ανάπτυξη των υπό μελέτη νοσημάτων. Τα αποτελέσματα της ανάλυσης έδειξαν ότι υπάρχει σημαντική γενετική συσχέτιση μεταξύ του γονότυπου GC του μονονουκλεοτιδικού πολυμορφισμού (SNP) rs34536443 του γονιδίου TYK2 και των δύο νοσημάτων, ΡΑ και ΨΑ. Επίσης, αποκαλύφθηκε ότι το αλληλόμορφο C του συγκεκριμένου SNP συσχετίστηκε μόνο με την ΨΑ. Ταυτόχρονα, αποκαλύφθηκε η ύπαρξη γενετικής συσχέτισης μεταξύ του γενετικού πολυμορφισμού rs10181656 του γονιδίου STAT4 με την ΨΑ τόσο σε επίπεδο γονοτύπου (GG γονότυπος) όσο και σε επίπεδο αλληλομόρφων (G αλληλόμορφο). Όσον αφορά στο γονίδιο CD226, αποκαλύφθηκε γενετική συσχέτιση του γονοτύπου TC του πολυμορφισμού rs763361 μόνο με την ΨΑ αλλά όχι με τη ΡΑ. Μια ενδιαφέρουσα παρατήρηση ήταν το γεγονός ότι κανένας από τους υπόλοιπους τέσσερεις γενετικούς πολυμορφισμούς που μελετήσαμε [rs4535211 (PLCL2), rs2812378 (CCL21), rs13017599 (REL) και rs2476601 (PTPN22)] δεν βρέθηκε να σχετίζεται με ρευματοειδή ή ψωριασική αρθρίτιδα. Στην προσπάθεια να διερευνήσουμε τις λειτουργικές επιπτώσεις αυτών των ευρημάτων, ελέγξαμε τον πιθανό ρόλο του γενετικού πολυμορφισμού rs34536443 του γονιδίου TYK2 χρησιμοποιώντας προσεγγίσεις της βιοπληροφορικής. Η αμινοξική αλλαγή που προκαλείται πιθανώς αλλάζει την τριτοταγή δομή της πρωτεΐνης και επηρεάζει την αναδίπλωση (folding) και τις παραμέτρους αλληλεπίδρασης του μορίου, έχοντας ως τελική επίπτωση κάποιες αλλαγές στη λειτουργικότητά του. Σε ότι αφορά στον μελετηθέντα πολυμορφισμό του γονιδίου STAT4, η ανάλυση της αλληλουχίας που εδράζεται ο πολυμορφισμός μας αποκάλυψε ότι το μείζον αλληλόμορφο «C», και όχι το έλασσον «G», συμβάλλει στην δημιουργία μιας πιθανής θέσης πρόσδεσης των μεταγραφικών παραγόντων Pax-4, PPAR/RXR και ZNF99. Για τον πολυμορφισμό που μελετήσαμε στο γονίδιο CD226, αναλύσαμε λεπτομερώς το ήδη υπάρχον τρισδιάστατο μοντέλο της πρωτεΐνης και προτείνουμε ότι η ύπαρξη σερίνης στην αμινοξική θέση #307 πιθανώς συμμετέχει σε πολικές αλληλεπιδράσεις που αφορούν γειτονικά φορτισμένα αμινοξέα ή θέσεις φωσφορυλίωσης. Το γεγονός ότι τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης διαφέρουν σε σχέση με τα αποτελέσματα προηγούμενων μελετών, κάνει εμφανές το πόσο σημαντική είναι η διεξαγωγή συγκριτικών μελετών, που να περιλαμβάνουν διαφορετικούς εθνικούς ή φυλετικούς πληθυσμούς, σε μια προσπάθεια να επιβεβαιωθεί η όποια γενετική συσχέτιση αποκαλύπτεται προκειμένου να καταστεί εφικτή η αποκάλυψη νέων πιθανών θεραπευτικών στόχων.
Φυσική περιγραφή 140 [8] σ. : είκ. διάγρ. πίν..(μερ. εγχρ.) ; 30 εκ.
Γλώσσα Ελληνικά
Θέμα Genes
Polymorphism
TYK2
Γενετική
Γονίδια
Πολυμορφισμός
Ημερομηνία έκδοσης 2018-12-05
Συλλογή   Σχολή/Τμήμα--Ιατρική Σχολή--Τμήμα Ιατρικής--Διδακτορικές διατριβές
  Τύπος Εργασίας--Διδακτορικές διατριβές
Μόνιμη Σύνδεση https://elocus.lib.uoc.gr//dlib/f/4/5/metadata-dlib-1543834218-408168-1026.tkl Bookmark and Share
Εμφανίσεις 43

Ψηφιακά τεκμήρια
No preview available

Προβολή Εγγράφου
Εμφανίσεις : 3