| Περίληψη |
Το καρκίνωμα του πνεύμονα αποτελεί την κύρια αιτία θανάτου από
καρκίνωμα σε όλες τις ανεπτυγμένες χώρες. Η συνολική 5-ετής επιβίωση των
ασθενών είναι μικρότερη του 15%. Η θνητότητα από καρκίνωμα του
πνεύμονα είναι μεγαλύτερη από το σύνολο της θνητότητας του
καρκινώματος του μαστού, του προστάτη και του παχέος εντέρου. Το
ποσοστό της πενταετούς επιβίωσης δεν έχει ουσιαστικά μεταβληθεί στις
τελευταίες δεκαετίες, παρά την βελτίωση των διαγνωστικών μέσων και την
εφαρμογή νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων. Η εξάλειψη της καπνιστικής
συνήθειας με την επιβολή κατάλληλων μέτρων αποτελεί την καλύτερη μέθοδο
πρόληψης και μείωσης της επίπτωσης της νόσου.
Το 94% των ασθενών είναι συμπτωματικοί κατά τη στιγμή της
διάγνωσης και τα συνηθέστερα συμπτώματα είναι ο βήχας, η απώλεια
βάρους, η δύσπνοια, ο θωρακικός πόνος και η αιμόπτυση.
Κυρίως λόγω της διαφορετικής θεραπευτικής αντιμετώπισης, τα
καρκινώματα του πνεύμονα διακρίνονται σε μικροκυτταρικά και μη-
μικροκυτταρικά (ΜΜΚΠ). Οι συχνότερα απαντώμενοι ιστολογικοί τύποι των
τελευταίων είναι το ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα και το αδενοκαρκίνωμα.
Για την σταδιοποίηση ακολουθείται το σύστημα TNM και για τη
θεραπεία τρεις μέθοδοι: η χειρουργική, η ακτινοθεραπεία και η συνδυασμένη
χημειοθεραπεία. Στο προχωρημένο στάδιο της νόσου και εφόσον οι ασθενείς
δεν ανταποκριθούν στη χημειοθεραπεία της δεύτερης γραμμής, τότε
προτείνεται η τρίτης γραμμής θεραπεία με αναστολείς του υποδοχέα του
επιδερμιδικού αυξητικού παράγοντα (EGFR). Πιστεύεται ότι μέσα στα
επόμενα χρόνια περισσότερες στοχευμένες θεραπείες θα γίνουν αποδεκτές
διευρύνοντας έτσι τις επιλογές για τη θεραπεία του καρκινώματος του
πνεύμονα.
Η σημαντική πρόοδος των τελευταίων ετών στους τομείς της βιολογίας
και της γενετικής έχει συμβάλει ώστε να είναι γενικά παραδεκτή η άποψη ότι
το καρκίνωμα του πνεύμονα αποτελεί την τελική έκφραση μιας
πολυσταδιακής εξελικτικής διαδικασίας, η οποία οφείλεται σε γενετικές και
επιγενετικές αλλοιώσεις που προκαλούνται από την χρόνια έκθεση στα
διάφορα καρκινογόνα, με συνέπεια την προοδευτική μετάπτωση (εξαλλαγή)
του φυσιολογικού κυττάρου σε νεοπλασματικό.
Η ομοιοστασία των πολυκύτταρων οργανισμών εξαρτάται σημαντικά
από τη σωστή παρουσίαση πληθώρας σημάτων, στα οποία τα κύτταρα
εκτίθενται κατά τη διάρκεια της ζωής. Ποικίλοι διαλυτοί παράγοντες, οι
οποίοι είναι συζευγμένοι με ένα σύνθετο δίκτυο μετάδοσης του σήματος,
ρυθμίζουν το επίπεδο ενεργοποίησης των κυτταρικών υποδοχέων. Το δίκτυο
αυτό τελικά, δημιουργεί σήματα που καθορίζουν την κατάλληλη βιολογική
απάντηση. Σε αυτούς τους κυτταρικούς υποδοχείς ανήκουν και οι υποδοχείς
τυροσινικής κινάσης, μία από τις οικογένειες των οποίων είναι η οικογένεια
των υποδοχέων τυροσινικής κινάσης του επιδερμιδικού αυξητικού
παράγοντα.
Η οικογένεια των υποδοχέων τυροσινικής κινάσης του επιδερμιδικού
αυξητικού παράγοντα αποτελείται από τέσσερα μέλη: τον EGFR/c-erbB-1,
τον HER2/c-erbB-2/c-neu, τον HER3/c-erbB-3 και τον HER4/c-erbB-4. Όλα
τα μέλη της οικογένειας του επιδερμιδικού αυξητικού παράγοντα
χαρακτηρίζονται από αρθρωτή δομή, η οποία αποτελείται από ένα
εξωκυττάριο τμήμα στο οποίο συνδέεται ο προσδέτης (ligand-binding
domain), ένα υδρόφοβο διαμεμβρανικό και ένα ενδοκυττάριο τμήμα με
δραστηριότητα τυροσινικής κινάσης. Η σύνδεση του προσδέτη προάγει την
δημιουργία ομο- ή ετεροδιμερών, τα οποία με τη σειρά τους πυροδοτούν την
αυτοφωσφορυλίωση κυτταροπλασματικών περιοχών με ενεργότητα κινάσης
της τυροσίνης. Τα φωσφορυλιωμένα αυτά αμινοξέα παριστούν θέσεις
πρόσδεσης για ποικιλία μεταβιβαστών σήματος και ρυθμίζουν τα εγγύς της
μεμβράνης βήματα ενός σύνθετου δικτύου σηματοδότησης με τελικό
αποτέλεσμα την κατάλληλη κυτταρική απάντηση σε ένα δεδομένο σήμα. Η
απορρύθμιση αυτού του αυστηρά ελεγχόμενου συστήματος μεταγωγής του
σήματος από πρωτεϊνική υπερέκφραση ή γονιδιακή επέκταση (ενίσχυση,
amplification) του υποδοχέα ή μεταλλάξεις σε ζωτικής σημασίας στοιχεία της
οδού και/ή αυτοκρινής διέγερση μέσω έκτοπων αγκυλών αυξητικών
παραγόντων είναι συχνά συνδεδεμένη με την ανάπτυξη καρκινωμάτων.
Εκτεταμένες είναι οι μελέτες σε σχέση με τον ρόλο των υποδοχέων της
οικογένειας του EGFR στο ΜΜΚΠ. Οι περισσότερο μελετημένοι υποδοχείς
είναι οι c-erbB-1 (EGFR) και c-erbB-2 (HER-2 ή c-neu). Έχει υποστηριχθεί ότι
οι υποδοχείς αυτοί εμπλέκονται στην ανάπτυξη, τη μετάσταση, την
αντίσταση στη θεραπεία και την πρόγνωση του καρκινώματος του πνεύμονα,
ενώ σε άλλες μελέτες δεν βρέθηκαν τέτοιες συσχετίσεις. Σήμερα αποτελούν
γεγονός οι στοχευμένες θεραπείες έναντι των υποδοχέων αυτών, χωρίς όμως
να είναι γνωστή πλήρως η ομάδα των ασθενών η οποία θα μπορούσε να
ωφεληθεί από μια τέτοια θεραπεία.
Λαμβάνοντας υπ’ όψιν τα ανωτέρω αποφασίσαμε να διεξαγάγουμε την
παρούσα μελέτη, η οποία έχει ως στόχο τον καθορισμό, με τη βοήθεια της
ανοσοϊστοχημείας, του επιπέδου έκφρασης όλων των μελών της οικογένειας
των υποδοχέων του επιδερμιδικού αυξητικού παράγοντα (EGF-R, c-erbB-2, cerbB-
3 και c-erbB-4) σε 209 μη μικροκυτταρικά καρκινώματα του πνεύμονα
(ΜΜΚΠ). Ζητούμενο επίσης της μελέτης αποτελεί ο προσδιορισμός της τυχόν
συνέκφρασης των ανωτέρω υποδοχέων, η ενδεχόμενη συνέκφραση ζευγών
υποδοχέων, καθώς επίσης και ο συσχετισμός των ευρημάτων με τα
δημογραφικά δεδομένα των ασθενών, τον ιστολογικό τύπο του
καρκινώματος, τον βαθμό διαφοροποίησης, το στάδιο της νόσου, το ελεύθερο
νόσου διάστημα και την επιβίωση των ασθενών. Τέλος, ένα ακόμη στόχο
αυτής της μελέτης αποτελεί η απάντηση στο ερώτημα αν η έκφραση ή η
συνέκφραση των ανωτέρω υποδοχέων αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό
παράγοντα για την κλινική έκβαση των ασθενών.
Το υλικό αποτέλεσαν 209 παρασκευάσματα μη-μικροκυτταρικού
καρκινώματος πνεύμονα, 129 από τα οποία ήταν χειρουργικά. Με την
βοήθεια μικροτόμου κόπηκαν, από τους επιλεγμένους κύβους παραφίνης, 5
διαδοχικές τομές πάχους 4-μm, οι τέσσερις από τις οποίες χρησιμοποιήθηκαν
για την εφαρμογή ανοσοϊστοχημικής τεχνικής. Για την αξιολόγηση των
αποτελεσμάτων της ανοσοϊστοχημικής χρώσης, για όλα τα μέλη της
οικογένειας του c-erbB, η ανοσοαντίδραση θεωρήθηκε ως ασθενώς θετική (2+)
όταν περισσότερα από το 10% των καρκινικών κυττάρων έδειξαν ασθενή έως
μέτρια, πλήρη μεμβρανική χρώση και ως έντονα θετική (3+) όταν
παρατηρήθηκε έντονη, πλήρης μεμβρανική χρώση σε περισσότερα από το
10% των κυττάρων του καρκινώματος. Όλα τα άλλα πρότυπα χρώσης
θεωρήθηκαν αρνητικά (0 ή 1+).
Παρατηρήθηκε υπερέκφραση των υποδοχέων c-erbB-1, c-erbB-2, c-erbB-
3 και c-erbB-4 στο 47,7%, 23,7%, 6,5% και 25,2% των περιπτώσεων,
αντίστοιχα. Όσον αφορά τον αριθμό των θετικών υποδοχέων στα
περιστατικά που μελετήθηκαν, περίπου το 29% των περιπτώσεων ήταν
αρνητικό και για τους τέσσερις c-erbB υποδοχείς, υπερέκφραση ενός μόνον
υποδοχέα βρέθηκε στο 43,7% των περιπτώσεων, ενώ η συνέκφραση δύο και
τριών υποδοχέων ήταν 22,6 και 4%, αντίστοιχα. Σε μία περίπτωση (0,5%)
βρέθηκε να υπερεκφράζονται και οι τέσσερις υποδοχείς. Ο υποδοχέας c-erbB-
1 βρέθηκε να υπερεκφράζεται σε ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας, στο
ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα και σε όγκους με χαμηλή διαφοροποίηση. Ο
υποδοχέας c-erbB-2 βρέθηκε να υπερεκφράζεται σε αδενοκαρκινώματα και
όγκους με χαμηλή διαφοροποίηση. Ο υποδοχέας c-erbB-3 βρέθηκε να
υπερεκφράζεται περισσότερο σε χαμηλής διαφοροποίησης καρκινώματα του
πνεύμονα. Τέλος, ο υποδοχέας c-erbB-4 βρέθηκε να υπερεκφράζεται στο
γυναικείο φύλο και σε προχωρημένα στάδια της νόσου.
Λαμβάνοντας υπ’ όψιν τον ετεροδιμερισμό των c-erbB υποδοχέων,
καθώς και το ότι διαφορετικά πρότυπα ετεροδιμερισμού μπορεί να προάγουν
διαφορετικές βιολογικές ενέργειες (υπό την έννοια της ενεργοποίησης
διαφορετικών βιολογικών μονοπατιών), εξετάστηκαν τα επίπεδα της
πρωτεϊνικής έκφρασης των έξι πιθανών ζευγών υποδοχέων. Το ζεύγος των
υποδοχέων c-erbB-1 και c-erbB-2 βρέθηκε να συν-υπερεκφράζεται σε
ηλικιωμένα άτομα. Το ζεύγος των υποδοχέων c-erbB-1 και c-erbB-4 βρέθηκε
να συν-υπερεκφράζεται στο γυναικείο φύλο. Για τα ζεύγη c-erbB-1/c-erbB-3,
c-erbB-2/c-erbB-3, c-erbB-2/c-erbB-4 και c-erbB-3/c-erbB-4 δεν βρέθηκαν
στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις με την ηλικία, το φύλο, τον τύπο του
καρκινώματος, την διαφοροποίηση και το στάδιο της νόσου. Η έντονη
υπερέκφραση του υποδοχέα c-erbB-1 και των ζευγών υποδοχέων c-erbB-1/cerbB-
2 και c-erbB-3/c-erbB-4 βρέθηκε να παρουσιάζουν στατιστικά
σημαντική συσχέτιση με μικρότερη ανταπόκριση της νόσου στην
χημειοθεραπεία. Η υπερέκφραση του c-erbB-3 υποδοχέα και η συν-
υπερέκφραση των υποδοχέων c-erbB-1 και c-erbB-4 παρουσίαζε στατιστικά
σημαντική συσχέτιση με μειωμένη μέση συνολική επιβίωση. Η
πολυπαραγοντική ανάλυση απέτυχε να αναδείξει στατιστικά σημαντική
συσχέτιση της πρωτεϊνικής υπερέκφρασης ή της συν-υπερέκφρασης των cerbB
υποδοχέων με τη συνολική επιβίωση.
Τα ανωτέρω ευρήματα υποδηλώνουν ότι η υπερέκφραση μεμονωμένων
ή η συν-υπερέκφραση ορισμένων υποδοχέων c-erbB συσχετίζεται με κάποιους
από τους δημογραφικούς παράγοντες, το ποσοστό ελέγχου της νόσου και την
έκβαση της νόσου των ασθενών. Τα ευρήματά μας υποστηρίζουν επίσης τη
σκοπιμότητα της ανάπτυξης και χρήσης μικρών μορίων τα οποία
αναστέλλουν τους υποδοχείς αυτούς, ιδιαίτερα σε μια ομάδα επιλεγμένων
ασθενών. Η ταυτόχρονη αναστολή περισσότερων του ενός υποδοχέων
πιθανά να ενισχύσει την αντι-νεοπλασματική δράση αυτών των φαρμάκων.
Η περαιτέρω κατανόηση της υπερέκφρασης των ετεροδιμερισμένων ζευγών
της οικογένειας των υποδοχέων του c-erbB μπορεί να αποτελέσει χρήσιμο
προβλεπτικό δείκτη της ανταπόκρισης σε στοχευμένες μοριακές θεραπείες με
αναστολείς των μορίων αυτής της οικογένειας υποδοχέων.
|
Αναζήτηση
