| Περίληψη |
Οικογένειες με την νόσο Huntington, τα μέλη των οποίων εμφανίζουν τα συμπτώματα σε μεγάλη ηλικία ( άνω των 50) είναι σπάνιες. Τέτοιες οικογένειες με καθυστερημένη ηλικιακή έναρξη της νόσου (late-onset) έχουν ανιχνευθεί σε μεγάλο ποσοστό στο νησί της Κρήτης. Με αυτή την εργασία προσπαθήσαμε να μελετήσουμε αυτές τις οικογένειες και να καθορίσουμε τη γενετική απαρχή της νόσου στο νησί. 9 late-onset HD οικογένειες ( 61 προσβεβλημένα μέλη) μελετήθηκαν, καθώς και 2 οικογένειες με την τυπική μορφή της νόσου (typical-onset) με 17 προσβεβλημένα μέλη.
Στις late-onset οικογένειες από την Κρήτη, σε αντίθεση με άλλα περιστατικά της HD σε άλλα μέρη της Κρήτης, της Ελλάδας, αλλά και του υπόλοιπου κόσμου, δεν παρατηρούνται περιστατικά με εφηβική ή και νεανική έναρξη της ασθένειας, αλλά ούτε και το φαινόμενο «anticipation». Το φαινόμενο “anticipation”, αναφέρεται στην μετακίνηση προς νεώτερα άτομα του παθολογικού γονιδίου με μεγάλο μήκος τριπλετών (μεγαλύτερο από του γονέα) και τη χειρότερη εκδήλωση της ασθένειας. Αυτές οι μοναδικές κλινικές μορφές σχετίζονται με σταθερή μεταβίβαση της CAG επανάληψης (36-42 τριπλέτες), το μέγεθος της οποίας παρέμενε σταθερό ή παρουσίαζε σε κάποιες περιπτώσεις μια μικρή σταδιακή αστάθεια, ακόμα και όταν η μεταφορά ήταν μέσω του πατέρα, σε αντίθεση με την ασταθή επέκταση που διακρίνεται στην κλασσική μορφή της νόσου.
Ο σκοπός της παρούσας έρευνας είναι να διερευνηθεί κατά πόσον η σταθερότητα της (CAG) επανάληψης στον ειδικό πληθυσμό της Κρήτης σχετίζεται με συγκεκριμένη δομή του DNA των ασθενών. Τα αποτελέσματα ίσως βοηθήσουν στην κατανόηση του μηχανισμού της αστάθειας στους υπόλοιπους πληθυσμούς, μια και η αστάθεια της επεκτεινόμενης περιοχής του γονιδίου είναι ο κύριος λόγος ανάπτυξης της γονιδιακής μετάλλαξης.
Έγινε απλοτυπική ανάλυση σε 33 late-onset HD χρωμοσώματα, 9 typical-onset HD χρωμοσώματα και σε 114 χρωμοσώματα ελέγχου από τον Κρητικό πληθυσμό, χρησιμοποιώντας 14 STR δείκτες και 20 SNPs που χαρτογραφούνται στην περιοχή 4p16.3
Όλα τα late-onset HD χρωμοσώματα μοιράζονται ένα συντηρημένο απλότυπο που καθορίζεται από τους δείκτες: D4S95:1090, D4S127:157, rs362277:A,
rs3025814:G, rs2530596:A. To μήκος αυτής της συντηρημένης περιοχής είναι 0.277 Mb. Η Coalescence ανάλυση συνέδεσε αυτό τον απλότυπο με ένα αρχικό ιδρυτή (founder) της νόσου που έζησε περίπου πριν 1000 χρόνια. Αντίθετα, οι typical-onset HD οικογένειες παρουσίασαν ένα διαφορετικό απλότυπο, (D4S95:1090, D4S127:159/155, rs362277:G/A, rs3025814:C, rs2530596:G), που υποδηλώνει ότι οι δύο οικογένειες αυτές προέρχονται από διαφορετικό πρόγονο. Ανάλυση αλληλουχίας ενός τμήματος DNA 5Kb ανοδικά του HD γονιδίου έδειξε ένα πολυμορφισμό σε ένα νουκλεοτίδιο στη θέση –1757, σχετικά με την θέση έναρξης της μετάφρασης, ο οποίος είναι πιο επικρατής στα χρωμοσώματα από τον Κρητικό πληθυσμό σε σχέση με αυτά από τη Βόρειο Αμερική.
Όλες οι late-onset HD οικογένειες της Κρήτης προήλθαν από ένα κοινό πρόγονο που έφερε την μετάλλαξη της ασθένειας, η οποία κατά τη διάρκεια των αιώνων εξελίχθηκε μέσω μικρής και σταδιακής αστάθειας. Τα ευρήματα μας συνηγορούν ότι πλευρικές αλληλουχίες πιθανόν να παίζουν σημαντικό ρόλο στο γενετικό υπόβαθρο της νόσου στην ιδιαίτερη μορφή (late-onset) που εμφανίζεται στο νησί της Κρήτης.
|
Αναζήτηση
