E-Locus - Ιδρυματικό Καταθετήριο Πανεπιστημίου Κρήτης

Αρχική Αναζήτηση

Αποτελέσματα - Λεπτομέρειες

Εντολή Αναζήτησης : Συγγραφέας="Κουρούμαλης" Και Συγγραφέας="Ηλίας"

Τρέχουσα Εγγραφή: 8 από 40

[Προσθήκη στο καλάθι]

Κωδικός Πόρου

000384267

Τίτλος

Επίδραση της σωματοστατίνης επί των αστεροειδών κυττάρων του ήπατος

Άλλος τίτλος

Effects of somatostatin on hepatic stellate cells

Συγγραφέας

Κληρονόμος, Στέφανος

Σύμβουλος διατριβής

Κουρούμαλης, Ηλίας

Μέλος κριτικής επιτροπής

Θερμού, Κυριακή
Κολιός, Γεώργιος
Νότας, Γεώργιος

Περίληψη

Τα αστεροειδή κύτταρα του ήπατος είναι περικύτταρα ευρισκόμενα γύρω από τα κολποειδή, στο χώρο του Disse και βρίσκονται σε στενή σχέση με το ενδοθήλιο αυτών καθώς και τα ηπατοκύτταρα. Στο υγιές ήπαρ αποθηκεύουν εστέρες ρετινό- λης, ρυθμίζουν την αιματική ροή στα κολποειδή και παίζουν ρόλο στην ανοσο- λογική απάντηση λειτουργώντας ως επαγγελματικά αντιγονοπαρουσιαστικά κύτ- ταρα. Υπό τη δράση βλαβερών ερεθισμάτων έχουν την ιδιότητα να μεταμορφώ- νονται σε μυοϊνοβλαστικά κύτταρα με έντονα φλεγμονώδη χαρακτήρα και πα- ρουσιάζουν αυξημένη μεταναστευτικότητα, κυτταρικό πολλαπλασιασμό και πα- ραγωγή πλήθους προφλεγμονωδών και προϊνωτικών παραγόντων. Η διαδικασία αυτή έχει χαρακτηριστεί ως ενεργοποίηση και παίζει σημαντικότατο ρόλο στην φλεγμονώδη εξεργασία αλλά και στην αναγεννητική αντίδραση στο ήπαρ κατό- πιν βλάβης. Τα αστεροειδή κύτταρα είναι είναι υπεύθυνα για την παραγωγή κολλαγόνου και άλλων συστατικών της θεμέλιας ουσίας στο ήπαρ, καθώς επίσης και ενζύ- μων που αποδομούν τη θεμέλια ουσία όπως μεταλοπρωτεϊνάσες θεμέλιας ουσίας (ΜΜPs) και τους αναστολείς τους (TIMPs). Είναι επομένως κύτταρα κεντρικής σημασίας στις χρόνιες ηπατικές νόσους καθώς είναι υπεύθυνα για την αναδιοργά- νωση του ηπατικού ινώδους σκελετού και την παραγωγή ινώδους ιστού. Τα ερε- θίσματα εκείνα που προάγουν την ενεργοποίηση και πολλαπλασιασμό των αστε- ροειδών κυττάρων και την παραγωγή κολλαγόνου και TIMPs ευνοούν την ηπα- τική ίνωση ενώ παράγοντες που προκαλούν απόπτωση ενεργοποιημένων αστε- ροειδών κυττάρων, ή αυξημένη έκφραση MMPs και ελάττωση έκφρασης κολλα- γόνου και λοιπών μορίων θεμέλιας ουσίας έχουν αποδειχθεί σε in vivo μοντέλα ηπατικής ίνωσης ότι ευνοούν την αναστροφή της ινωτικής διαδικασίας ακόμη και 195 στα πρώιμα στάδια της κίρρωσης του ήπατος. Με βάση αυτές τις παρατηρήσεις, τα κύτταρα αυτά είναι αντικείμενο εκτεταμένης έρευνας και θεωρούνται πιθανός θεραπευτικός στόχος στην ηπατική ίνωση και κίρρωση. Η σωματοστατίνη είναι ένα νευροπεπτίδιο με πλήθος βιολογικών δράσεων τόσο στο νευρικό σύστημα όσο και την περιφέρεια. Ασκεί τις δράσεις της μέσω πέ- ντε διαφορετικών υποδοχέων (SSTR1-5) οι δράσεις των οποίων και τα ακριβή εν- δοκυττάρια σηματοδοτικά μονοπάτια που ενεργοποιούν παραμένουν ατελώς κα- τανοητά. Στην παρούσα μελέτη διερευνήθηκε η έκφραση των υπότυπων υποδοχέων σω- ματοστατίνης στα αστεροειδή κύτταρα αρουραίου καθώς και η δράση της οκτρε- οτίδης, ενός συνθετικού αναλόγου της σωματοστατίνης με διαφορετική συγγένεια για τον κάθε υπότυπο υποδοχέα, σε σχέση με την παραγωγή α1-προκολλαγόνου και ΜΜPs από τα ενεργοποιημένα αστεροειδή κύτταρα καθώς και στον πολλα- πλασιασμό των κυττάρων αυτών. Διερευνήθηκε επίσης η επίδραση των προφλεγ- μονωδών κυτταροκινών TNFα, PDGF και TGFβ στις προαναφερθείσες δράσεις των ενεργοποιημένων αστεροειδών κυττάρων, καθώς και η επίδραση του συνδυα- σμού τους με οκτρεοτίδη σε διάφορες συγκεντρώσεις. Τα ανενεργά αστεροειδή κύτταρα δεν παράγουν κανέναν υπότυπο υποδοχέα σωματοστατίνης. Τα ενεργοποιημένα κύτταρα παράγουν τους υπότυπους SSTR1, 2A, 2B, 3 και 4. Η έκφραση των υποδοχέων επηρεάζεται από διάφορες κυτταροκί- νες και κυρίως τον PDGF ο οποίος αυξάνει την έκφραση των υποδοχέων SSTR1, 3 και 4 και την IFNγ η οποία επάγει την έκφραση του SSTR4. Ο TNFα αναστέλλει την παραγωγή α1-προκολλαγόνου και τον κυτταρικό πολ- λαπλασιασμό ενώ ταυτόχρονα αυξάνει την παραγωγή MMP-2 και MMP-9. O PDGF αυξάνει την παραγωγή α1-προκολλαγόνου και είναι το ισχυρότερο μιτω- 196 τικό ερέθισμα για τα ενεργοποιημένα αστεροειδή κύτταρα. Επίσης αυξάνει την παραγωγή MMP-2 και MMP-9. Ο ΤGFβ είναι το ισχυρότερο προϊνωτικό ερέ- θισμα για τα ενεργοποιημένα κύτταρα, αυξάνοντας ισχυρά την παραγωγή α1- προκολλαγόνου. Η οκτρεοτίδη έχει διαφορετικές δράσεις ανάλογα με την κυττα- ροκίνη που επιδρά στο κύτταρο. Όταν επιδρά μόνη της αναστέλλει την παραγωγή α1-προκολλαγόνου με δοσοεξαρτώμενο τρόπο, ενώ δεν έχει σημαντικές δράσεις στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό ή την παραγωγή MMPs. Σε κύτταρα όμως υπο το ερέθισμα του TNFα, προκαλεί αύξηση τόσο της παραγωγής α1-προκολλαγόνου όσο και του κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Επίσης, ελαττώνει την παραγωγή α1- προκολλαγόνου που επάγει ο TGFβ και ενισχύει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό που επάγει ο PDGF. Τέλος, για τη διερεύνηση του ρόλου των φωσφοτυροσινικών φωσφατασών (PTP) και των φωσφατασών σερίνης/θρεονίνης (STP) στην παραγωγή α1-προκολλαγόνου, ΜΜPs και στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, χρησιμοποιήθηκαν ο αναστολέας των PTP ορθοβαναδικό νάτριο και ο αναστολέας των STP οκαδαϊκό οξύ. Το ορ- θοβαναδικό νάτριο έδειξε συνεργιστική δράση με την οκτρεοτίδη στην επαγωγή των MMP-2 και MMP-9 σε κύτταρα υπο την επίδραση TNFα και PDGF, ενώ το οκαδαϊκό οξύ προκάλεσε καταστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, της πα- ραγωγής α1-προκολλαγόνου και ισχυρότατη επαγωγή τόσο της MMP-2 όσο και της MMP-9 επιδεικνύοντας έτσι έντονα αντιινωτικές δράσεις. Συμπερασματικά, οι δράσεις του σωματοστατινεργικού συστήματος στα ενερ- γοποιημένα αστεροειδή κύτταρα φαίνεται ότι εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το περιβάλλον στο οποίο βρίσκεται το κύτταρο και τη δράση των κυτταροκινών και ενδεχομένως άλλων παραγόντων σ' αυτά. Στην ενδοκυττάρια σηματοδότηση που προκαλείται από την ενεργοποίηση των υποδοχέων σωματοστατίνης παίζουν ση- 197 μαντικό ρόλο τόσο οι φωσφοτυροσινικές φωσφατάσες όσο και οι φωσφατάσες σερίνης/θρεονίνης και οι τελευταίες φαίνεται ότι μπορεί να αποτελέσουν σημα- ντικό στόχο για ανάπτυξη αντιινωτικών φαρμάκων στο μέλλον.

Φυσική περιγραφή

295 σ : πιν. ; 30 εκ.

Γλώσσα

Ελληνικά

Θέμα

Cirrhosis

Cytokine

Fibrosis

Inflammation

Octreotide

Somatostatin

Stellate cells