| Περίληψη |
O συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ) είναι το πρότυπο συστηματικό αυτοάνοσο νόσημα και χαρακτηρίζεται από ανώμαλη επαγόμενη από T κύτταρα και μεσολαβούμενη από Β κύτταρα παραγωγή αυτοαντισωμάτων έναντι πυρηνικών αντιγόνων. Ενώ ο ρόλος ειδικής ανοσίας έχει εκτενώς μελετηθεί, ο ρόλος που μπορεί να διαδραματίζει η μη ειδική ανοσία στην έναρξη ή / και στην επίταση των αυτοάνοσων φαινομένων, δεν έχει επαρκώς καθορισθεί στο ΣΕΛ. Οι υποδοχείς Toll-like (TLRs) είναι συστατικά της μη ειδικής ανοσίας που αναγνωρίζουν δομές παθογόνων και μπορεί επίσης να εμπλέκονται στην αναγνώριση αυτοαντιγόνων και την παραγωγή αυτοαντισωμάτων. Στην παρούσα μελέτη εξετάστηκε η έκφραση και η λειτουργία των ΤLR-2, -3, -4 και -9 σε κυτταρικούς υποπληθυσμούς περιφερικού αίματος και μυελού των οστών ασθενών με ΣΕΛ. Επιπλέον μελετήθηκε η έκφραση του υποδοχέα TLR-9 σε τομές από νεφρικές βιοψίες πασχόντων από τη νόσο. Βρέθηκε ότι η έκφραση του TLR-9 -ο οποίος είναι ικανός να αναγνωρίζει ανεπαρκώς μεθυλιωμένο DNA του εαυτού- είναι διαταραγμένη στο περιφερικό αίμα και το μυελό των οστών ασθενών με υψηλή δραστηριότητα νόσου σε σχέση με ασθενείς με ηπιότερη νόσο και με υγιείς μάρτυρες. Ειδικότερα, αυξημένο ποσοστό Β κυττάρων και μονοκυττάρων βρέθηκε να εκφράζει TLR-9 σε ασθενείς με ενεργό ΣΕΛ (49,5 ± 24,4% και 30,7 ± 24,1% αντίστοιχα) σε σχέση με ασθενείς με ανενεργό ΣΕΛ (22,8 ± 19,6%, p=0,02 και14,3 ± 8,4%, p=0,03 αντίστοιχα). Μεταξύ των B κυττάρων, αυξημένο ποσοστό πλασματοκυτταροειδών Β κυττάρων και Β κυττάρων μνήμης, δηλαδή κυττάρων που είναι εν δυνάμει ικανά να παράγουν αυτοαντισώματα, αλλά όχι ανώριμων κυττάρων, εκφράζει TLR-9 σε ασθενείς με ενεργό ΣΕΛ. Μάλιστα, η αυξημένη έκφραση TLR-9 στα Β κύτταρα συσχετίζεται με την παρουσία στον ορό των ασθενών αυτοαντισωμάτων έναντι του DNA διπλής έλικας (anti-dsDNA antibodies) (p=0,007). Επιπλέον, στο μυελό των οστών, που αποτελεί θέση επεξεργασίας και παρουσίασης αυτοαντιγόνων αλλά και κατεξοχήν έδρα επιβίωσης των πλασματοκυτταροειδών κυττάρων που παράγουν αυτοαντισώματα, τα ποσοστά των TLR-9+ πλασματοκυτταροειδών Β κυττάρων είναι σημαντικά αυξημένα σε σχέση με το περιφερικό αίμα στους ασθενείς με ενεργό, αλλά όχι στους ασθενείς με ανενεργό λύκο. Η αυξημένη έκφραση TLR-9 στα Β κύτταρα οδηγεί σε ενίσχυση της ικανότητας των κυττάρων αυτών αφενός να πολλαπλασιάζονται και αφετέρου να δρουν ως αντιγονοπαρουσιαστές, όπως φαίνεται από τον επαυξημένο πολλαπλασιασμό και την ενισχυμένη επαγωγή του μορίου HLA-DR, αντίστοιχα, μετά από διέγερση των κυττάρων αυτών με τον ειδικό TLR-9 αγωνιστή ODN 2006 σε ασθενείς με έξαρση της νόσου. Aντίθετα, η παραγωγή των κυτταροκινών IL-6, IL-10 και TNF-α μετά από επίδραση in vitro του ODN 2006 δεν διαφέρει ανάμεσα στους υπό μελέτη πληθυσμούς. Η αυξημένη έκφραση του TLR-9 στους ασθενείς με ενεργό ΣΕΛ μπορεί εν μέρει να αποδοθεί σε διαλυτούς παράγοντες που εκκρίνονται στον ορό αυτών των ασθενών. Στο πλαίσιο αυτό, η καλλιέργεια Β κυττάρων από υγιείς μάρτυρες παρουσία ορού από ασθενείς με ενεργό αλλά όχι με ορό από ασθενείς με ανενεργό ΣΕΛ οδηγεί σε αύξηση αφενός του ποσοστού των πλασματοκυτταροειδών Β κυττάρων και αφετέρου του ποσοστού εξ’αυτών των κυττάρων που εκφράζουν TLR-9. Η προσθήκη in vitro υδροξυχλωροκίνης, ενός φαρμακευτικού παράγοντα που χρησιμοποιείται σήμερα στη θεραπεία της νόσου και του οποίου ο μηχανισμός δράσης συνίσταται στην ικανότητα του να διαφοροποιεί το ενδοκυττάριο pH αναστέλλοντας μία σειρά από pH-εξαρτώμενες ενδοκυττάριες διαδικασίες, καταργεί την προαναφερθείσα επίδραση του ορού στην έκφραση του TLR-9. Αναφορικά με τα μονοκύτταρα, η διέγερση του TLR-9 δεν έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της παραγωγής ιντερφερόνης α (IFN-α), μίας κυτταροκίνης με πλειοτροπικές δράσεις στο λύκο. H ανοσοϊστοχημική ανάλυση της έκφρασης του ΤLR-9 σε νεφρικούς ιστούς ασθενών με ΣΕΛ κατέδειξε ενισχυμένη σπειραματική έκφραση στους ασθενείς με ενεργό υπερπλαστική ή με μεμβρανώδη νεφρίτιδα ΣΕΛ σε σχέση με τους ασθενείς με άλλου τύπου νεφρίτιδα ΣΕΛ, ασθενείς με μη ΣΕΛ σπειραματονεφρίτιδα και υγιείς μάρτυρες. Η διάχυτη σωληναροδιάμεση έκφραση του TLR-9 δεν διαφέρει ανάμεσα στις ομάδες που ελέγθηκαν. Συμπερασματικά, και όπως προκύπτει από τα παραπάνω, παράγοντες της μη ειδικής ανοσίας, και συγκεκριμένα η ενεργοποίηση του TLR-9, εμπλέκεται στην έναρξη της αυτοδραστικής ανοσολογικής απόκρισης στα λεμφοκύτταρα και συμμετέχει στην επίταση της νεφρικής νόσου μέσω ενεργοποίησης των μακροφάγων ή άλλων μηχανισμών τοπικά στο επίπεδο των ιστών στους ασθενείς με λύκο.
|
Αναζήτηση
