| Περίληψη |
Ο καρκίνος παχέος εντέρου (ΚΠΕ) είναι ο τρίτος σε συχνότητα τύπος καρκίνου
παγκοσμίως και κοινή αιτία θνητότητας από συμπαγείς όγκους. Ανάλογα με το στάδιο
της νόσου κατά τη διάγνωση, τόσο η αντιμετώπιση όσο και η πρόγνωση διαφέρουν
μεταξύ των ασθενών. Οι ασθενείς με ΚΠΕ σταδίου ΙΙΙ, έχουν έως και 60% συνολική
5ετή επιβίωση και η συμπληρωματική χημειοθεραπεία έχει ως στόχο να αυξήσει αυτό
το ποσοστό και να παρατείνει τόσο την συνολική επιβίωση όσο και το διάστημα
ελεύθερο νόσου. Φυσικά, οποιαδήποτε πληροφορία σχετικά με τη διαδικασία της
καρκινογένεσης ή τους μηχανισμούς εξέλιξης και προόδου της νόσου (λειτουργικές
ή/και δομικές αλλαγές του DNA) μπορεί να οδηγήσει σε νέους θεραπευτικούς στόχους
και να καθοδηγήσουν τη διαδικασία διαχείρισης των ασθενών. Μέχρι πρόσφατα, ο
συνδυασμός οξαλιπλατίνης-φθοριοπυριμιδίνης, ως Φθοριοουρακίλη-λευκοβορίνη-
οξαλιπλατίνη (FOLFOX) ή καπεσιταβίνη-οξαλιπλατίνη (CAPOX) για 6 μήνες ήταν η
“gold standard” συμπληρωματική χημειοθεραπεία για αυτή την ομάδα των ασθενών.
Με βάση την αυξανόμενη επίπτωση του ΚΠΕ, την τοξικότητα της θεραπείας, το
κόστος και τους περιορισμένους πόρους των συστημάτων υγείας, δημιουργήθηκε η
διεθνής μελέτη IDEA για την αξιολόγηση της υπόθεσης της μη κατωτερότητας του
3μηνου ως προς το 6μηνο σχήμα συμπληρωματικής χημειοθεραπείας με FOLFOX ή
CAPOX.
Στόχος της παρούσας μελέτης ήταν η διερεύνηση του μοριακού προφίλ στον
ιστό και του ελεύθερου κυκλοφορούντος καρκινικού DNA (ctDNA) στο πλάσμα των
ασθενών με ΚΠΕ, σταδίου ΙΙΙ, και οι οποίοι είχαν ενταχθεί στη διεθνή μελέτη IDEA.
Ταυτόχρονα, πραγματοποιήθηκε συσχέτιση των δύο δεικτών (μοριακό προφίλ και
ctDNA) με τα κλινικά, παθολογικά και επιδημιολογικά χαρακτηριστικά, καθώς και με
την έκβαση των ασθενών αυτών.
Στην παρούσα μελέτη συλλέχθησαν χειρουργικά δείγματα πρωτοπαθούς όγκου
και υγιούς ιστού ως δείγμα ελέγχου, σε κύβους παραφίνης από 237 ασθενείς με ΚΠΕ,
σταδίου ΙΙΙ. Ταυτόχρονα, συλλέχθηκαν δείγματα περιφερικού αίματος (15ml σε
EDTA) σε διάφορες χρονικές στιγμές κατά τη διάρκεια της θεραπείας των ασθενών.
Το Whole Exome Sequencing (WES) στον ιστό και το πλάσμα των ασθενών
πραγματοποιήθηκε με την τεχνολογία της Illumina.
Από το σύνολο των ασθενών που εντάχθηκαν στη μελέτη, σε 164 ασθενείς (69.2%)
υπήρχε διαθεσιμότητα σε υγιή ιστό, 151 (63.7%) ήταν άνδρες, 158 (66.7%) είχαν εντόπιση του όγκου στο αριστερό κόλον και 132 (55.7%) έλαβαν CAPOX ως
συμπληρωματική χημειοθεραπεία. Από το σύνολο των ασθενών, 116 (48.9%) και 121
(51.1%) ασθενείς έλαβαν 3μηνο και 6μηνο σχήμα συμπληρωματικής χημειοθεραπείας,
αντίστοιχα. Στο σύνολο των ασθενών ταυτοποιήθηκαν συνολικά 59 μεταλλαγμένα
γονίδια και τα οποία ανήκουν σε 10 διαφορετικά σηματοδοτικά μονοπάτια, με βάση το
WES και το panel γονιδίων της KEGG για τον ΚΠΕ (KEGG CRC panel). Από τις
αναλύσεις, εξαιρέθηκε ένας ασθενής καθώς σε αυτόν δεν ανιχνεύθηκε κανένα
μεταλλαγμένο γονίδιο από το KEGG CRC panel. Oι ασθενείς είχαν κατά μέσο όρο 8
μεταλλαγμένα γονίδια (εύρος, 2-21 γονίδια). Αρκετές ήταν οι ταυτόχρονες μεταλλάξεις
που ανιχνεύθηκαν στο σύνολο των ασθενών (APC/BIRC5; p=0.001; APC/CASP9,
p=0.001; APC/DCC, p=0.004; APC/KRAS, p<0.001; APC/MSH3, p=0.003;
APC/PIK3R1, p=0.019; APC/PIK3R2, p=0.017; APC/TGFB1, p=0.009; APC/TP53,
p<0.001; BIRC5/TP53, p<0.001; PIK3R2/TP53, p<0.001; TGFB1/TP53, p<0.001),
παρόλα αυτά, καμία συσχέτιση με τα κλινικοπαθολογικά/επιδημιολογικά
χαρακτηριστικά και την πρόγνωση των ασθενών δεν παρατηρήθηκε. Οι APC2
μεταλλάξεις στους ασθενείς συνδυάζονται με μικρότερη συνολική επιβίωση (p=0.002)
χωρίς όμως να αποτελούν ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα. Επιπρόσθετα των
συχνών μεταλλαγών που ανιχνεύθηκαν στην ομάδα των ασθενών, μεταλλάξεις στα
γονίδια AKT1, ARAF, BAD, MAPK10, RAC3, RHOA, TGFB2 και TGFB3 βρέθηκαν να
συσχετίζονται με χειρότερη πρόγνωση (p=0.039; p=0.001; p=0.001; p=0.036; p<0.001;
p=0.001; p=0.009; p=0.040 και p=0.003, αντίστοιχα). Ενώ, μεταλλάξεις στα γονίδια
ARAF (p=0.027), MAPK10 (p<0.001) και RAC3 (p=0.029), RHOA (p=0.006)
αναδείχθηκαν ως ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες για μειωμένο DFS και OS,
αντίστοιχα. Αντιθέτως, οι ασθενείς με μεταλλάξεις του γονιδίου MSH6 είχαν
στατιστικά μεγαλύτερο OS (p=0.041). Τέλος, η εντόπιση του όγκου στο
κόλον/σιγμοειδές παρουσιάζεται ως ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για
μειωμένο DFS (p=0.019) και OS (p=0.043), αντίστοιχα, ενώ για πρώτη φορά
αναδεικνύεται και ο ρόλος των ARAF και MAPK10 μεταλλαγών ως ανεξάρτητοι
προγνωστικοί παράγοντες για μειωμένο DFS (p=0.027 και p<0.001, αντίστοιχα). Όσον
αφορά την ανάλυση του ctDNA, ότι οι ασθενείς με ανιχνεύσιμο ctDNA πριν από την
έναρξη της συμπληρωματικής χημειοθεραπείας, παρουσιάζουν σημαντικά μειωμένο
χρόνο μέχρι την υποτροπή (p<0.001). Τέλος, οι ασθενείς με υπολειπόμενη νόσο και οι
οποίοι που θα λάβουν τρίμηνο σχήμα συμπληρωματικής χημειοθεραπείας παρουσιάζουν μια μη στατιστικά σημαντική τάση για μεγαλύτερη πιθανότητα
υποτροπής.
Συμπερασματικά, ο μοριακός χαρακτηρισμός των καρκινικών κυττάρων
μπορεί να συμβάλλει στην καλύτερη κατανόηση της βιολογικής πορείας της νόσου. Τα
αποτελέσματα της παρούσας μελέτες υποδεικνύουν τον πολλά υποσχόμενο ρόλο των
μεταλλάξεων ως προγνωστικοί βιοδείκτες. Δεδομένου ότι πλέον η εξατομικευμένη
ιατρική είναι ο κύριος τρόπος θεραπείας, η γνώση της ακριβούς κατάστασης
μετάλλαξης των ασθενών με ΚΠΕ μπορεί να οδηγήσει σε καλύτερες θεραπευτικές
επιλογές. Σαφέστατα, απαιτείται περαιτέρω μελέτη, με μεγαλύτερο αριθμό ασθενών
και διεθνείς συνεργασίες, προκειμένου να επιβεβαιωθεί η συσχέτιση του μοριακού
προφίλ των ασθενών με τα κλινικοπαθολογικά και επιδημιολογικά χαρακτηριστικά,
καθώς και με την έκβασή τους. Αυτό αναμένεται να συμβάλλει στην ορθή λήψη
κλινικών αποφάσεων, στην εξατομικευμένη και βελτιωμένη φροντίδα, μειώνοντας την
τοξικότητα της θεραπείας, το κόστος των ασθενών και την επιβάρυνση των
συστημάτων υγείας.
|
Αναζήτηση
