| Τίτλος |
Μελέτη της προβλεπτικής αξίας των γονιδίων BRCA1,ERCC1,ATP7B,PKM2,TOPO-I,TOPO-IIA,TOPO-IIB και C-MYC σε ασθενείς με μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα που έλαβαν θεραπεία πρώτης γραμμής με σισπλατίνη και ετοποσίδη |
| Περίληψη |
Ο μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (ΜΚΠ) είναι η πιο επιθετική μορφή
καρκίνου του πνεύμονα με δυσμενή πρόγνωση. Η συνδυασμένη χημειοθεραπεία
παραμένει ο ακρογωνιαίος λίθος στη θεραπεία τόσο της περιορισμένης όσο και της
εκτεταμένης νόσου. Η ακτινοθεραπεία έχει καθιερωθεί ως συμπλήρωμα στη
χημειοθεραπεία στα περιορισμένα στάδια της νόσου, ενώ στην εκτεταμένη νόσο
προορίζεται κυρίως για τη θεραπεία των εγκεφαλικών μεταστάσεων. Μιας και ο
ΜΚΠ γίνεται εύκολα ανθεκτικός στη χημειοθεραπεία, δεύτερης γραμμής
χημειοθεραπευτικά σχήματα χρησιμοποιούνται όταν υπάρχει εξέλιξη της νόσου, με
την τοποτεκάνη να αποτελεί τον πιο σημαντικό παράγοντα. Πριν από 25 χρόνια
περίπου, είχαμε αρχίσει να πιστεύουμε ότι ο ΜΚΠ θα μπορούσε να συμπεριληφθεί σε
αυτά που ονομάζουμε ιάσιμα νεοπλάσματα. Είχαμε ένα ξεχωριστό σύστημα
σταδιοποίησης, αποτελεσματικά φάρμακα καθώς και την ακτινοβολία του θώρακος
για μια ιδιαίτερα χημειο- και ακτινο-ευαίσθητη νόσο. Βρισκόμαστε όμως 25 χρόνια
αργότερα και οι ασθενείς φαίνεται να έχουν την ίδια φτωχή πρόγνωση. Ίσως η λύση
στα αινίγματα αυτής της νόσου μπορούν να βρεθούν μέσα από τη καλύτερη
κατανόηση της βιολογίας της. Τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται ευρέως στη
θεραπεία του ΜΚΠ, όπως η σισπλατίνη και η καρβοπλατίνη, προκαλούν βλάβες στο
DNA που αν το κύτταρο αδυνατεί να επιδιορθώσει αναπόφευκτα οδηγείται στον
κυτταρικό θάνατο. Η ικανότητα των κυττάρων να επιδιορθώνουν τις βλάβες του
γενετικού τους υλικού εξαρτάται από πολύπλοκους μηχανισμούς που αλληλεπιδρούν
με τους μηχανισμούς ρύθμισης του κυτταρικού κύκλου καθώς και αυτούς που
ελέγχουν τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο. Γονίδια, όπως τα ERCC1 και
BRCA1 εμπλέκονται στη επιδιόρθωση του DNA και η έκφρασή τους έχει συσχετιστεί
με αντίσταση στα ανάλογα της πλατίνης. Μεταφορείς εκροής, όπως η ATP7B, ευθύνονται για τη μεταφορά των αναλόγων της πλατίνης και η υπερέκφραση του γονιδίου ATP7B μπορεί να σχετίζεται με μειωμένη ενδοκυττάρια συγκέντρωση και επομένως αντίσταση στη πλατίνη και τη καρβοπλατίνη. Υπερέκφραση ή ενίσχυση του γονιδίου MYC υφίσταται στο 18-31% του ΜΚΠ και ιδιαιτέρως στη χημειοανθεκτική νόσο και η χαμηλή του έκφραση έχει περιγραφεί να σχετίζεται με ευαισθησία σε αλκυλιωτικούς παράγοντες όπως η πλατίνη. Από τις τέσσερις ισομορφές της πυροσταφυλικής κινάσης, η πρωτεΐνη PKM2 είναι αυτή που εκφράζεται στα καρκινικά κύτταρα και είναι σημαντική για τον μεταβολισμό και την αύξηση του όγκου. Τέλος Οι DNA τοποϊσομεράσες Ι και ΙΙ (TOPO-Ι και II-Α, ΙΙ-Β), φαίνεται επίσης να εμπλέκονται στους μηχανισμούς αντίστασης σε χημειοθεραπευτικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τον ΜΚΠ. Στη μελέτη αυτή αναλύσαμε αναδρομικά τη προβλεπτική αξία, τόσο για την ανταπόκριση στη θεραπεία όσο και για την επιβίωση των ασθενών, της mRNA έκφρασης των γονιδίων BRCA1, ERCC1, ATP7B, PKM2, TOPO-I, TOPO-IIA, TOPO-IIB και C-MYC χρησιμοποιώντας τη μέθοδο της ποσοτικής αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης πραγματικού χρόνου σε κύβους παραφίνης 184 ασθενών με ΜΚΠ που έλαβαν συνδυασμένη χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής με βάση τη πλατίνη με ή χωρίς ακτινοθεραπεία θώρακος. Στην ομάδα των ασθενών με περιορισμένη νόσο, μικρότερο μέσο ελεύθερο νόσου διάστημα διαπιστώθηκε για όσους είχαν υψηλή mRNA έκφραση των γονιδίων ERCC, PKM2, TOPO-I, TOPO-IIA και TOPO-IIB σε σύγκριση με τους ασθενείς με χαμηλή mRNA έκφραση των ίδιων γονιδίων. Επιπλέον, η μέση συνολική επιβίωση ήταν σημαντικά μειωμένη στους ασθενείς που είχαν υψηλή mRNA έκφραση των γονιδίων ERCC, PKM2, TOPO-IIA και TOPO-IIB σε σύγκριση με τους ασθενείς που είχαν χαμηλή έκφραση των συγκεκριμένων γονιδίων. Για τους ασθενείς με εκτεταμένο στάδιο νόσο, η μοναδική στατιστικά
σημαντική συσχέτιση που βρέθηκε ήταν ανάμεσα στη mRNA έκφραση του γονίδιου TOPO-IIB, και τη συνολική επιβίωση. Επιπλέον για το περιορισμένο στάδιο ΜΚΠ, οι 26 ασθενείς που είχαν υψηλή mRNA έκφραση και των τεσσάρων γονιδίων ERCC1, PKM2, TOPO-IIA και TOPO-IIB είχαν στατιστικά σημαντικό μικρότερο διάστημα ελεύθερο νόσου σε σύγκριση με τους 25 ασθενείς με χαμηλή mRNA των ίδιων γονιδίων. Η ίδια ομάδα ασθενών είχε επίσης σημαντικά μειωμένη επιβίωση συγκρινόμενη με τους ασθενείς με χαμηλά επίπεδα έκφρασης των γονιδίων ERCC1, PKM2, TOPO-IIA και TOPO-IIB. Παρόμοια αποτελέσματα βρήκαμε και για τους ασθενείς με εκτεταμένο στάδιο νόσου. Με βάση τα αποτελέσματα αυτά μπορούμε να χαρακτηρίσουμε την υψηλή έκφραση mRNA των γονιδίων ERCC1, PKM2, TOPO-IIA και TOPO-IIB ως δυσμενή γονιδιακή υπογραφή και τη χαμηλή mRNA έκφρασή τους ως ευνοϊκή γονιδιακή υπογραφή για το διάστημα έως την υποτροπή αλλά και για τη συνολική επιβίωση των ασθενών με ΜΚΠ ανεξάρτητα από το στάδιο της νόσου. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, η δυσμενής γονιδιακή υπογραφή ήταν ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για μικρότερο διάστημα ελεύθερο νόσου και μικρότερη συνολική επιβίωση και για τα δυο στάδια της νόσου. Μέσα από την μελέτη αυτή, αν και αναδρομική, χωρίς ομάδα ελέγχου, φάνηκε ότι με τη χρήση της φαρμακογενομικής ανάλυσης μπορούμε να εντοπίσουμε υποομάδες ασθενών με ΜΚΠ, που έχουν μεγαλύτερες ή μικρότερες πιθανότητες να ωφεληθούν σημαντικά από τη χημειοθεραπεία με πλατίνη/ετοποσίδη.
|
Αναζήτηση
