E-Locus - Ιδρυματικό Καταθετήριο Πανεπιστημίου Κρήτης

Αρχική Αναζήτηση

Αποτελέσματα - Λεπτομέρειες

Εντολή Αναζήτησης : Συγγραφέας="Καρδάσης" Και Συγγραφέας="Δημήτριος"

Τρέχουσα Εγγραφή: 21 από 68

[Προσθήκη στο καλάθι]

Κωδικός Πόρου

000412912

Τίτλος

Effects of combined PPARα and PPARγ activation in Cardiac Lipotoxicity

Άλλος τίτλος

O ρόλος της συνδυασμένης ενεργοποίησης των PPARa και PPARy στην καρδιακή λιποτοξικότητα

Συγγραφέας

Καλλιώρα, Χαρίκλεια

Σύμβουλος διατριβής

Δροσάτος, κωνσταντίνος

Μέλος κριτικής επιτροπής

Καρδάσης, Δημήτριος
Τσατσάνης, Χρήστος

Περίληψη

Η βελτίωση της υπεργλυκαιμίας και της υπερλιπιδαιμίας αποτελούν το κύριο επίκεντρο διαφόρων θεραπειών στη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2. Οι αγωνιστές των υποδοχέων που ενεργοποιούνται από τον πολλαπλασιαστή του υπεροξεισώματος PPARα και PPARγ χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της υπερλιπιδαιμίας και της υπεργλυκαιμίας, αντίστοιχα. Η ενεργοποίηση του PPARα μειώνει τα επίπεδα τριγλυκεριδίων στην κυκλοφορία ενω η ενεργοποίηση του PPARγ αυξανει την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Τα PPARs ανήκουν στην υπερ-οικογένεια των πυρηνικών υποδοχέων που ρυθμίζουν το μεταβολισμό των λιπαρών οξέων (ΛΟ). Οι αγωνιστές του PPARα, όπως οι φιμπράτες, μειώνουν τα επίπεδα τριγλυκεριδίων στο πλάσμα και αυξάνουν τα επίπεδα της HDL-χοληστερόλης. Οι ευρέως γνωστές θειαζολιδινεδιόνες (TZDs) που αποτελούν σημαντική αντι-διαβητικη θεραπεία, είναι PPARy αγωνιστές και παρόλο τις ευεργετικές τους ιδιότητες, προκαλούν υψηλή κατακράτηση άλατος/ υγρών και συσχετίστηκαν με καρδιακή ανεπάρκεια. Οι διπλοί αγωνιστές PPARa / γ (glitazars) αναπτύχθηκαν με στόχο το συνδυασμό των ευεργετικών ιδιοτήτων της ενεργοποίησης των PPARa και PPARγ. Παρά την ιδιοτητα των διπλών αγωνιστών να βελτιώνουν τις μεταβολικές παραμέτρους, παραδόξως διαπιστώθηκε ότι επιδεινώνουν την συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 μέσω μηχανισμών που παραμένουν άγνωστοι, εώς σήμερα. Οι PPARs διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στον μεταβολισμό των λιπαρών οξέων της καρδιάς. Διαφορετικές ισομορφές PPAR μπορούν να ρυθμίζουν τα ίδια γονίδια που σχετίζονται με το μεταβολισμό των λιπαρών οξέων, που αποτελεί τη βασικότερη διαδικασια παροχής ενέργειας της καρδιάς. Η κυριαρχία μιας ισομορφής PPAR έναντι της άλλης για τον έλεγχο των διαδικασιών που απαρτίζουν το μεταβολισμό των λιπαρών οξέων σε έναν ιστό εξαρτάται από την αφθονία της αντίστοιχης ισομορφής, καθώς και από τη διαθεσιμότητα ενδογενών προσδεμάτων-αγωνιστών. Η έκφραση του ΡΡΑRα στη καρδιά ρυθμίζει την έκφραση γονιδίων που ρυθμίζουν την οξείδωση των λιπαρών οξέων (ΟΛΟ). Ο PPARγ αντίστοιχα, μπορεί επίσης να προάγει την καρδιακή (ΟΛΟ), ειδικά όταν η έκφραση του ΡΡΑRα μειωθεί ή εξαλειφθεί. Η (ΟΛΟ) αντιπροσωπεύει την παραγωγή του 70% του ΑΤΡ που παράγεται στην καρδιά. Για το λόγο αυτό θεωρείται αξιοσημείωτη η παρατήρηση σχετικά με την οποία η συνδυασμένη ενεργοποίηση δύο θετικών-ρυθμιστών της καρδιακής (ΟΛΟ), ΡΡΑRα και ΡΡΑRγ, προκαλεί καρδιακή δυσλειτουργία. Ο PGC1α, είναι μεταγραφικός συνενεργοποιητής των PPARa και PPARy, που εμπλέκεται στην καρδιακή (ΟΛΟ) και ρυθμίζει τη βιογένεση και το μηχανισμό αναπνοής των μιτοχονδρίων. Η ενεργοποίηση του PGC1α ελέγχεται μέσω μιας αναστρέψιμης υπερακετυλίωσης της πλευρικής αλυσίδας της λυσίνης που ρυθμίζεται από την ενζυμική δραστηριότητα της αποακετυλάσης Sirtuin1 (SIRT1). Η παρακάτω μελέτη επικεντρώνεται στη μηχανιστική βάση της καρδιακής δυσλειτουργίας που προκαλείται από τη συνδυασμένη ενεργοποίηση του PPARα / γ, η οποία έχει αποδειχθεί ως μια μορφή αποτελεσματικής αντιδιαβητικής θεραπείας. Τα δεδομένα που προέκυψαν από πειράματα σε ποντίκια παρουσίασαν ότι ο αγωνιστής διπλού PPARa / γ, το Tesaglitazar, προκάλεσε καρδιακή δυσλειτουργία που σχετίζεται με μειωμένη έκφραση και ενεργοποίηση PGC1α. Αυτά τα αποτελέσματα υπόκεινται στον ανταγωνισμό μεταξύ ΡΡΑRα και ΡΡΑRγ για ρύθμιση της έκφρασης του γονιδίου Pgc1a, καθώς στη με μειωμένη έκφραση SIRT1 στην καρδια. Η ενεργοποίηση του SIRT1 με Ρεσβερατρόλη (Resveratrol) εξασθένησε την προκαλούμενη από Tesaglitazar καρδιακή δυσλειτουργία σε φυσιολογικά (WT) και διαβητικά (db / db) ποντίκια αλλά όχι σε ποντίκια με ειδικό, επιλεκτικό αποκλεισμό της έκφρασης SIRT1 στην καρδια. Συμπερασματικά, η παρακάτω μελέτη διασαφήνισε τον μηχανισμό που υποκρύπτει η καρδιοτοξικότητα που προκαλείται απο το διπλό PPARα / γ αγωνιστή και παρουσιάζει μια νέα φαρμακολογική προσέγγιση που αμβλύνει το καρδιοτοξικό αποτέλεσμα της αντιδιαβητικής θεραπείας διπλ;ών αγωνιστων ΡΡΑRα / γ, διατηρώντας τα ευεργετικά αντι-υπερλιπιδαιμικά και αντι- -υδρογλυκαιμικά της αποτελέσματα.

Φυσική περιγραφή

131 σ. : εικ. ; 30 εκ.

Γλώσσα

Αγγλικά

Θέμα

Καρδιακός μεταβολισμός

Μιτοχόνδρια

Ημερομηνία έκδοσης

2017-12-12

Συλλογή

Σχολή/Τμήμα--Ιατρική Σχολή--Τμήμα Ιατρικής--Μεταπτυχιακές εργασίες ειδίκευσης

Τύπος Εργασίας--Μεταπτυχιακές εργασίες ειδίκευσης