Περίληψη |
Τα αποκρινόμενα σε ερεθίσματα πολυμερή ή γνωστά και ως «έξυπνα» πολυμερή,
αποτελούν το επίκεντρο της έρευνας διαφόρων ερευνητικών ομάδων καθώς έχουν
αποδειχθεί εξαιρετικοί υποψήφιοι για εφαρμογή σε ραγδαίως αναπτυσσόμενα
ερευνητικά πεδία όπως η βιοτεχνολογία και νανοϊατρική, ηλεκτρονικές συσκευές,
αισθητήρες και άλλα. Η παρούσα διδακτορική διατριβή, εστιάζει στην ανάπτυξη
καινοτόμων φώτο– ή/και όξινο–διασπώμενων γραμμικών πολυμερών κύριας αλυσίδας,
διασταυρωμένων πολυμερών και συζευγμένα συστήματα πολυμερούς–φαρμάκου και
διερευνά τη πιθανή τους χρήση ως μεταφορείς φαρμάκων.
Μετά τη παρουσίαση μιας γενικής εισαγωγής στη κεφάλαιο 1, το δεύτερο κεφάλαιο
της παρούσας διατριβής, εστιάζει στην διερεύνηση των χημικών ομάδων θειοκετάλης
και θειοακετάλης ως φωτοδιασπώμενοι δεσμοί. Ειδικότερα, θα παρουσιαστεί η
σύνθεση, ο χαρακτηρισμός και ο μηχανισμός φωτοδιάσπασης γραμμικών
πολυθειοκεταλών κύριας αλυσίδας. Τα πολυμερή συντέθηκαν μέσω αντίδρασης
πολυσυμπύκνωσης ενός μονομερούς διθειόλης και ενός μονομερούς 2,2–διμεθόξυ
προπανίου. Τα νεοσυντιθέμενα πολυμερή χαρακτηρίστηκαν ως προς το μοριακό τους
βάρος, τη χημική τους δομή και ως προς την ευαισθησία τους παρουσία υπεριώδους
ακτινοβολίας, με χρωματογραφία SEC και μαγνητική φασματοσκοπία πρωτονίου και
διαπιστώθηκε ότι η φωτοδιάσπαση των πολυμερών βασίζεται στη φωτόλυση των
θειοκεταλικών δεσμών της κύριας αλυσίδας. Επίσης, βρέθηκε ότι η φωτοδιάσπαση του
πολυμερούς επηρεάζεται από το μήκος της αλυσίδας, με τις αλυσίδες μεγαλύτερου
μοριακού βάρους να διασπώνται γρηγορότερα σε σχέση με χαμηλότερου μοριακού
βάρους αλυσίδες. Στη συνέχεια θα παρουσιαστεί μια καινοτόμα μέθοδος για τη
σύνθεση φωτοδιασπώμενων και θέρμο–αναστρέψιμων υδρογελών, αποτελούμενων
από το πολυμερές πολυ(αιθυλενογλυκόλη) (PEG) και θειοακεταλικούς δεσμούς στα
σημεία διασταύρωσης των αλυσίδων. Οι υδρογέλες συντέθηκαν μέσω μιας αντίδρασης
σταδιακής ανάπτυξης ενός τροποποιημένου μακρομονομερούς PEG–θειόλης με ένα
μονομερές αρωματικής διαλδεΰδης. Η εισαγωγή των φωτοευαίσθητων δεσμών
διθειοακετάλης κατέστησε τις υδρογέλες φωτο–αποικοδομίσιμες, ενώ η δημιουργία
των αρχικών συμμονομερών ως τα κύρια φωτοπροϊόντα, έδωσαν στο υλικό
αναστρέψιμες ιδιότητες παρουσία θερμοκρασίας. Οι ιξωδοελαστικές ιδιότητες των
υδρογελών, η φωτοδιάσπασή τους μετά από έκθεση σε υπεριώδη ακτινοβολία (λ = 254
9
nm) με πολύ χαμηλή ένταση 0.063 mW cm–1 και ο αναστρέψιμος σχηματισμός της
υδρογέλης κατά τη θέρμανση, διερευνήθηκαν με δυναμική ρεολογία διάτμησης. Ο
μηχανισμός φωτοδιάσπασης της υδρογέλης μελετήθηκε με φασματοσκοπία 1Η NMR
χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο αστεροειδούς πολυμερούς με δεσμούς θειοακετάλης.
Τέλος, μελετήθηκε η ικανότητα εγκλωβισμού και η φώτο–επαγόμενη απελευθέρωση
ενός υδρόφοβου μορίου από τις υδρογέλες.
Το δεύτερο κεφάλαιο της διατριβής, εστιάζει στη μελέτη των χημικών ομάδων
ακυλοϋδραζόνης ως φωτοδιασπώμενοι δεσμοί. Πιο συγκεκριμένα, θα παρουσιαστούν
η σύνθεση, ο χαρακτηρισμός και η φωτοαποικοδόμηση κύριας αλυσίδας ενός νέου,
υδατοδιαλυτού, γραμμικού, συμπολυμερούς πολυ(ακυλοϋδραζόνης). Η
πολυ(ακυλοϋδραζόνη) συντέθηκε μέσω συμπύκνωσης ενός μονομερούς διυδραζίνης
του αδιπικού οξέος (ΑΑ), με ένα μακρομονομερές PEG που φέρει στα άκρα του ομάδες
αλδεΰδης (PEGAld) αποδίδοντας ένα υδρόφιλο (PEGAld–ΑΑ) συμπολυμερές.
Ακτινοβόληση του πολυμερούς οδήγησε στη φωτοδιάσπαση των δεσμών
ακυλοϋδραζόνης κατά μήκος της πολυμερικής αλυσίδας. Έπειτα, ένα υδρόφοβο
αντικαρκινικό φάρμακο, δοξορουβικίνη (DOX), δέθηκε στα άκρα του υδατοδιαλυτού
πολυμερούς αποδίδοντας ένα αμφίφιλο σύστημα πολυμερούς–φαρμάκου. Αυτό–
οργάνωση του συστήματος πολυ(ακυλοϋδραζόνης)–DOX οδήγησε στο σχηματισμό
σφαιρικών νανοδομών. Τέλος, μελετήθηκε η συνδυαστική επίδραση του φωτός και η
παρουσία όξινου περιβάλλοντος στη διάσπαση του πολυμερούς και την απελευθέρωση
του φαρμάκου.
Το κεφάλαιο 4, εστιάζει στη σύνθεση φωτοδιασπώμενων πολυ(ακυλοϋδραζονών) με
φωτοευαισθησία που κυμαίνεται από το υπεριώδες έως το ορατό. Οι
πολυ(ακυλοϋδραζόνες) θα συντεθούν μέσω αντίδρασης πολυσυμπύκνωσης ενός
μακρομονομερούς PEG μοριακού βάρους 4000 g mol‒1 ή 1500 g mol‒1 που φέρει στα
άκρα των αλυσίδων ομάδες ακυλοϋδραζίνης με μιας αρωματική διαλδεΰδη ή δικετόνη.
Τα δικαρβονυλικά μονομερή επιλέχθηκαν προσεκτικά ώστε να μεταφέρουν όσο το
δυνατόν σε πιο υψηλά μήκη κύματος την απορρόφηση των συμπολυμερών. Τα
μονομερή διαλδεΰδης που θα χρησιμοποιηθούν σε αυτή τη μελέτη είναι η 1,4–
τερεφθαλδεΰδη (TPA) και η διβενζαλδεΰδη του τετραφαινυλαιθυλενίου (TPEAld), ενώ
τα μονομερή δικετόνης είναι το 1,4–διακετυλοβενζόλιο (DCB) και η ανθρακινόνη
(ANQ). Επίσης, εκτός από τις πολυάκυλοϋδραζόνες αποτελούμενες από το
μακρομονομερές PEG και τα μικρού μοριακού βάρους, αρωματικά συμμονομερή 10
συντέθηκαν πολυσυσταδικά συμπολυμερή αποτελούμενα από εναλλασσόμενες
συστάδες PEG και πολυδιμέθυλοσιλοξάνης (PDMS). Επίσης, μελετήθηκε η επίδραση
του τύπου της καρβονυλικής ομάδας, αλδεΰδη ή κετόνη, στην κινητική πολυμερισμού,
την αυτό–οργάνωση καθώς και την κινητική φωτοαποικοδόμησης των συμπολυμερών.
Ακόμη εξετάστηκε η επίδραση της χρωμοφόρας ομάδας στην αυτό–οργάνωση, στις
φωτο–φυσικές ιδοιότητες και στην φωτοδιάσπαση των πολυμερών. Στη συνέχεια, το
συμπολυμερές PEG4kHyd–TPE χρησιμοποιήθηκε για τη μελέτη του μηχανισμού
φωτοδιάσπασης. Επιπλέον, η παρουσία του συνμονομερούς TPEAld απέδωσε στο
τελικό συμπολυμερές ιδιότητες AIE. Λόγω της ευαισθησίας του συμπολυμερούς
PEG4kHyd–TPE στο ορατό φως, παρασκευάστηκαν νανοσωματίδια στα οποία
ενκαψυλιώθηκε το αντικαρκινικό φάρμακο, καμπτοθεκίνη (CPT) και διερευνήθηκε η
απελευθέρωση του φαρμάκου από τους φορείς παρουσία φωτός ή/και όξινου
περιβάλλοντος. Τέλος, εξετάστηκε η in vitro κυτταροτοξικότητα των νανοσωματιδίων
PEG4kHyd–TPE στην κυτταρική σειρά HEK293T.
Στο τελευταίο κεφάλαιο, θα παρουσιαστούν δύο είδη υβριδικών (οργανικό–ανόργανο)
νανοφορέων ριβονουκλεικών οξέων (mRNA) που αποτελούνται από
υπερπαραμαγνητικά νανοσωματίδα οξειδίου του σιδήρου (SPIONs) επικαλυμμένα με
φυσικά πολυμερή, οξειδωμένη δεξτράνη και quaternized χιτοζάνη, τα οποία φέρουν
ομάδες αλδεΰδης και κατιονικού τεταρτοταγούς αμμωνίου, αντίστοιχα. Οι υβριδικοί
νανοφορείς χαρακτηρίστηκαν ως προς τα φυσικοχημικά και μορφολογικά
χαρακτηριστικά τους ενώ η βιοσυμβατότητά τους παρουσία και απουσία μαγνητικού
πεδίου μελετήθηκε σε καρκινικά κύτταρα μαστού T49D. Λόγω της παρουσίας είτε των
κατιοντικών ομάδων (quaternized χιτοζάνη) είτε των ομάδων αλδεΰδης (οξειδωμένη
δεξτράνη), οι αλυσίδες mRNA μπορούν να συνδεθούν μέσω ηλεκτροστατικών ή
ομοιοπολικών (σχηματισμός δεσμών ιμίνης) αλληλεπιδράσεων, αντίστοιχα. Η
αποτελεσματικότητα πρόσδεσης, απελευθέρωσης και μετάφρασης του mRNA
εξετάστηκε με τη διεξαγωγή in vitro μελετών χρησιμοποιώντας τη πράσινη φθορίζουσα
πρωτεΐνης-mRNA (GFP–mRNA).
Το κεφάλαιο 6 συνοψίζει τα κύρια συμπεράσματα της εργασίας και επισημαίνει τόσο
τις μελλοντικές προοπτικές αυτών των υλικών σε πραγματικές εφαρμογές όσο και τα
αναπάντητα ερωτήματα.
|